Kategorie

Zajímavé Články

1 Testy
Příčiny hnisu na mandlích (mandlích) bez teploty
2 Jód
Z jakých důvodů je zvýšený prolaktin u žen
3 Rakovina
Za co je prolaktin zodpovědný u mužů, což znamená způsoby úpravy
4 Jód
Zácpa při léčbě a prevenci diabetes mellitus
5 Jód
Co je štítná žláza?
Image
Hlavní // Hypofýza

Role androgenů u žen: Co víme?


Až donedávna byly androgeny u žen považovány pouze za příčinu různých metabolických a funkčních poruch, ale jejich role v ženském těle stále není plně objasněna..

Až donedávna byly androgeny u žen považovány pouze za příčinu různých metabolických a funkčních poruch, ale jejich role v ženském těle dosud není plně objasněna. Na základě příkladu syndromu polycystických vaječníků (PCOS) je dobře známo, že zvýšené hladiny androgenu často korelují s anovulací, neplodností a poruchami metabolismu tuků a sacharidů [1]. Antiandrogenní terapie zároveň tyto problémy nevyřešila [2-4]. Androgeny většina lékařů vnímá jako „mužské“ pohlavní hormony, ale je to tak? V posledním desetiletí byly aktivně studovány stavy nedostatku androgenu u žen, což může vést ke zhoršení kvality života a sexuálním dysfunkcím [5–7]. V současné době byl prokázán účinek androgenů na libido a pocity pohody u žen [7–10], ale jejich role v genezi metabolických poruch stále není plně objasněna. Rovněž zůstávají nevyřešeny otázky vlivu androgenů na kost, svalovou tkáň a hematopoézu v ženském těle..

Produkce a transport androgenů v ženském těle

Hypofýza reguluje sekreci androgenu u žen produkcí luteinizačního hormonu (LH) a adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Hlavními sérovými androgeny u žen s normálními menstruačními cykly jsou testosteron a dihydrotestosteron. Dehydroepiandrosteron sulfát (DHEA-S), dehydroepiandrosteron (DHEA) a androstendion jsou považovány za prohormony, protože pouze jejich přeměna na testosteron plně vykazuje jejich androgenní vlastnosti. DHEA se produkuje hlavně v retikulární oblasti nadledvin, jakož i v thekových buňkách vaječníků [11]. Testosteron je syntetizován následovně: 25% je syntetizováno ve vaječnících, 25% v nadledvinách, zbývajících 50% je produkováno v důsledku periferní přeměny hlavně v tukové tkáni z prekurzorů androgenu, které produkují obě žlázy [12]. Zdravé ženy v reprodukčním věku produkují 300 μg testosteronu denně, což je přibližně 5% denní produkce u mužů [13]. Na rozdíl od poměrně dramatického poklesu produkce estrogenu spojeného s menopauzou se hladiny prekurzorů androgenu a testosteronu s věkem postupně snižují. Pokles hladin DHEA-S nastává v důsledku snížení funkce nadledvin. Koncentrace DHEA-S, která se neváže na žádný protein a nemění se během menstruačního cyklu, je přibližně 50% u žen ve věku 40–50 let ve srovnání s koncentrací pozorovanou u 20letých žen [14–16]. Podobná dynamika byla zaznamenána také v sekreci testosteronu [17].

Je známo, že androgeny jsou prekurzory estrogenů, které se tvoří z testosteronu aromatizací v granulózních a tekových buňkách vaječníků a v periferních tkáních.

V plazmě se testosteron váže převážně, přičemž 66% se váže na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), 33% se váže na albumin a pouze 1% v nevázaném stavu [17]. Některá onemocnění (tyreotoxikóza, cirhóza jater), stejně jako užívání estrogenů jako součást kombinované orální antikoncepce (COC) a hormonální substituční terapie (HRT), mohou vést k významnému zvýšení SHBG a ke snížení volné frakce testosteronu [18]. V důsledku toho může patologie hypofýzy, vaječníků, nadledvin, stejně jako onemocnění doprovázená nedostatkem tukové tkáně nebo zvýšením SHBG, vést k rozvoji stavů nedostatku androgenu u žen..

Konečnými metabolity testosteronu jsou 5-alfa-dehydrotestosteron a estradiol, jejichž množství je několikanásobně nižší než testosteron, z čehož lze usoudit, že koncentrace androgenů u žen je několikanásobně vyšší než koncentrace estrogenů. Studie role androgenů, jakož i substituční terapie stavů nedostatku androgenu u žen, včetně těch, které dostávají HRT s estrogeny a progestiny s nedostatečným účinkem, má tedy přesvědčivý biologický základ..

Vliv androgenů na metabolismus tuků a sacharidů

Jedním z diskutovaných vedlejších účinků testosteronu je negativní účinek na metabolismus lipidů, který spočívá ve snížení lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL). Mnoho studií uvádí, že vyšší hladiny celkového testosteronu a index volných androgenů byly přímo úměrné celkovému cholesterolu, lipoproteinům s nízkou hustotou (LDL) a triglyceridům na jedné straně a nižším hladinám HDL na straně druhé [19–21]. Tento vztah byl nejjasněji patrný u žen s PCOS [22]. Studie s perorálním methyltestosteronem také prokázaly významné snížení HDL cholesterolu při normální nebo nízké hladině LDL cholesterolu [23]. Po mnoho let byla tato skutečnost hlavním argumentem proti užívání androgenů u žen..

Současně s použitím parenterálních forem testosteronu (implantáty, intramuskulární injekce a transdermální léky) nedošlo k poklesu HDL cholesterolu [24] a u žen užívajících estrogenovou substituční terapii, kdy byl denně přidáván testosteron undekanoát a dokonce i při dosažení suprafyziologických koncentrací testosteronu významné snížení celkového cholesterolu a lipoproteinů s nízkou hustotou [25].

Bell R. a kol. vyšetřilo 587 žen ve věku od 18 do 75 let, které nepředložily žádné stížnosti. Mezi koncentrací endogenního testosteronu, jeho prekurzorů nadledvin a hladinami HDL nebyl statisticky významný vztah, zatímco hladiny SHBG byly nepřímo úměrné hladinám LDL a triglyceridů [26].

Populační studie ve Švédsku zjistila, že ženy s nízkou hladinou androgenu měly vyšší výskyt kardiovaskulárních onemocnění, včetně žen užívajících HRT, i když kontrolovaly hladinu lipidů. Analýza prováděná metodou logistické regrese zároveň ukázala, že koncentrace celkového testosteronu byla přímo úměrná HDL a LDL u všech žen, zatímco hladina androstendionu byla pozitivně spojena s HDL a negativně s triglyceridy [27].

Je zajímavé, že hladiny DHEA-S, hladiny celkového a volného testosteronu a index volného androgenu nepřímo korelují nejen s indexem tělesné hmotnosti, ale také s poměrem obvodu pasu a boků u mužů i žen [28, 29] v ženské populaci byl tento vzorec méně výrazný [28].

Po mnoho let byla u žen s PCOS zjištěna souvislost mezi hyperandrogenismem a inzulínovou rezistencí [1], ale výzkumné údaje ukázaly, že léčba flutamidem a agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropiny u těchto pacientů nezlepšila citlivost na inzulín [5–7]. Konfliktní údaje, které byly získány u žen bez PCOS v některých studiích, nepotvrdily vztah testosteronu s inzulínovou rezistencí [30, 31]. Odstranění nádoru produkujícího androgen u pacienta s těžkým hyperandrogenismem po 9 měsících vedlo k výraznému zhoršení periferní citlivosti na inzulín [32].

Androgeny a kardiovaskulární morbidita u žen

Nejčastěji je účinek androgenů na kardiovaskulární riziko mezi vědci spojen s klinickým modelem hyperandrogenismu v PCOS. Ženy s PCOS vykazovaly zvýšené hladiny endotelinu-1, markeru vasopatie, volného testosteronu a inzulínu. Podávání metforminu, které zvyšuje citlivost periferních tkání na inzulín, po dobu 6 měsíců přispělo k významnému snížení hladin endotelinu-1, ke snížení hyperandrogenismu a hyperinzulinémie a ke zlepšení využití glukózy [33]. Metaanalýza randomizovaných klinických studií také ukázala, že léčba metforminem u pacientů s PCOS vedla ke snížení hladin androgenů [34], což naznačuje primární roli hyperinzulinémie při zvyšování sekrece androgenu u žen..

Tloušťka intimního média krčních tepen, stanovená ultrazvukem, je jedním z nejoblíbenějších markerů používaných vědci ke stanovení závažnosti aterosklerózy [35]. Potvrzuje to opět velké množství publikací zaměřených na měření tloušťky intimních médií a stanovení hladin androgenů. Bernini a kol. vyšetřeno 44 pacientů s fyziologickou menopauzou. Byly zkoumány hladiny celkového a volného testosteronu, androstendionu, byla měřena tloušťka intimního média karotických tepen. Byla pozorována inverzní korelace mezi hladinou androgenů a tloušťkou intima-média - znakem nejvíce odrážejícím aterosklerotické změny v cévách: u žen s nejmenší tloušťkou intima-media byly hladiny androgenu v horní třetině normálního rozmezí a s největší - ve spodní čtvrtině. Na základě této studie autoři dospěli k závěru, že androgeny mohou mít u postmenopauzálních žen příznivý účinek na stěnu karotické tepny [36]. K podobnému závěru dospěli ve svých studiích i další autoři [37–39].

Hak a kol. zkoumal poměr hladin celkového a biologicky dostupného testosteronu a tloušťky intimního média břišní aorty u mužů a žen. Zatímco u mužů existovala jasná inverzní korelace mezi hladinami celkového a volného testosteronu, u žen byly hladiny těchto androgenů pozitivně korelovány s aterosklerózou aorty, ale tato korelace se po zohlednění dalších faktorů kardiovaskulárního rizika stala statisticky nevýznamnou [40].

Angiospasmus je důležitým faktorem při rozvoji závažných kardiovaskulárních komplikací. Worboys S. a kol. zkoumali účinky parenterální léčby testosteronem u žen užívajících HRT s estrogeny a progestiny. Vyšetřovali jsme 33 postmenopauzálních žen užívajících HRT s testosteronovými implantáty (50 mg) trvajícími déle než 6 měsíců. Kontrolní skupinu tvořilo 15 žen, které nedostaly žádnou terapii. Průměr brachiální tepny, reaktivní hyperémie (vazodilatace závislá na endotelu) a účinek nitroglycerinu (vazodilatace nezávislá na endotelu) byly zkoumány pomocí ultrazvuku. V hlavní skupině bylo zaznamenáno zvýšení hladiny testosteronu, které bylo spojeno se 42% zvýšením vazodilatace závislé na endotelu. V kontrolní skupině nedošlo k žádným změnám. Podobné údaje byly získány pro vazodilataci nezávislou na endotelu. Autoři dospěli k závěru, že parenterální léčba testosteronem u postmenopauzálních žen dlouhodobě užívajících HRT zlepšuje jak na endotelu závislou, tak na endotelu nezávislou vazodilataci brachiální tepny [42].

Vliv androgenů na muskuloskeletální systém u žen

Několik studií prokázalo pozitivní účinek endogenních androgenů na kostní minerální hustotu (BMD) u postmenopauzálních žen. E. C. Tok a kol. zkoumali 178 postmenopauzálních žen, které nikdy HRT nedostaly [43]. Byly zkoumány hladiny androgenů (DHEAS, androstendion a volný testosteron) a jejich korelace s BMD měřená rentgenovou absorpciometrií s dvojí energií. Bylo zjištěno, že hladiny DHEAS a volného testosteronu byly pozitivně spojeny s BMD bederní páteře a krčku femuru. Současně analýza dat lineární regresí ukázala odlišný účinek androgenů na kostní tkáň. Volný testosteron byl tedy nezávisle asociován s minerální hustotou bederní páteře (trabekulární kostní tkáň), zatímco DHEAS byl spojen s minerální hustotou krčku femuru (kortikální kostní tkáň). Podle autorů mají různé androgeny různé účinky na různé typy kostní tkáně. S. R. Davis a kol. ve své studii ukázaly, že mezi dvěma skupinami postmenopauzálních žen, které dostaly HRT s estrogeny a estrogeny v kombinaci s testosteronem, byla BMD významně vyšší ve skupině 2 [44].

U žen s nedostatkem androgenů spojených s infekcí HIV je pravděpodobnější než u běžné populace výskyt osteoporózy a zvýšení rizika zlomenin. Ve studii S. Dolana a kol. bylo zjištěno, že riziko osteopenie a osteoporózy u těchto pacientů bylo spojeno s nízkou hladinou volného testosteronu [45].

Vliv androgenů na krvetvorbu

Účinky testosteronu na erytropoetin byly zaznamenány již v 60. letech 20. století [46]. L. Ferrucci ve společnosti al. při zkoumání 905 pacientů starších 65 let (vylučovacími kritérii byly rakovina, chronické selhání ledvin a užívání léků ovlivňujících koncentraci hemoglobinu) bylo zjištěno, že hladina hemoglobinu korelovala s hladinou volného testosteronu u mužů i žen, navíc bylo zjištěno, že že při nízké hladině testosteronu bylo tříleté riziko vzniku anémie vyšší než na normální úrovni (4,1krát u žen a 7,8krát u mužů) [47]. Další studie u žen s anémií spojenou s HIV ukázala podobný vzorec [48]. Jasná pozitivní souvislost mezi koncentrací volného testosteronu a hladinami hemoglobinu a hematokritu byla také nalezena u žen s PCOS léčených antiandrogenní terapií [49].

Důvody pro vývoj stavů nedostatku androgenu u žen

Nedostatek androgenu u žen je charakterizován sníženým libidem, pocitem pohody, depresí, snížením svalové hmoty a prodlouženou nepřiměřenou únavou v kombinaci s nízkou hladinou celkového a volného testosteronu s normálními hladinami estrogenu [50]. Mezi příčiny nedostatku androgenu patří ovariální, endokrinní, chronická onemocnění a léčba [18, 50] (tabulka).

Laboratorním kritériem pro nedostatek androgenů u žen je koncentrace celkového testosteronu ve spodním kvartilu nebo pod spodní hranicí normálního rozmezí [50].

Účinky androgenní substituční terapie

Léčba testosteronem u žen byla poprvé použita v roce 1936 k úlevě od vazomotorických příznaků [51]. V současné době se testosteron v mnoha zemích používá jako léčba off-label pro různé nemoci a stavy žen. Nová éra začala v roce 2006, kdy Evropská lékařská agentura oficiálně schválila náplast obsahující 300 μg testosteronu pro léčbu sexuální dysfunkce u žen po ooforektomii [52]. Testosteron lze použít jak jako doplněk k tradiční HRT [27, 53], tak jako monoterapie [54]. V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že transdermální monoterapie testosteronem ve fyziologické dávce 300 μg dvakrát týdně po dobu 18 měsíců u žen s nedostatkem androgenů způsobeným hypopituitarismem i infekcí HIV vedla k významnému zvýšení BMD, svalové hmoty a sílu a také zlepšil indexy deprese a sexuální funkce u těchto pacientů. Současně se nezměnily ukazatele tukové hmoty a vedlejší účinky byly minimální [55–57]. Rovněž bylo poznamenáno, že transdermální léčba testosteronem u žen s nedostatkem androgenů způsobeným syndromem úbytku hmotnosti spojeným s HIV nezhoršila citlivost na inzulín, celkovou hmotnost tukové tkáně, regionální distribuci podkožního tuku a neovlivnila markery zánětu a trombolýzy [58 ]. Kromě toho testosteronový gel aplikovaný na přední břišní stěnu vedl ke snížení podkožního tuku v břiše a ke snížení celkové tělesné hmotnosti u postmenopauzálních žen [59]. Topická aplikace androgenního krému byla účinná u atrofické vaginitidy a dyspareunie u postmenopauzálních žen [60, 61].

Kombinace testosteronu s tradiční HRT

Jedním z nejčastěji používaných estrogen-androgenních léků u žen v USA je Estratest, který obsahuje konjugované koňské estrogeny a methyltestosteron. Jak ukazují údaje WHI, konjugované estrogeny nejsou lékem volby pro HRT vzhledem k relativnímu zvýšení rizika rakoviny prsu a kardiovaskulárních komplikací u starších žen. Optimální lék pro substituční terapii estrogen-progestogen by proto měl splňovat bezpečnostní kritéria pro mléčné žlázy, endometrium, neměl by mít negativní vliv na metabolismus lipidů a sacharidů, nezvyšovat riziko kardiovaskulárních komplikací a mít pozitivní vliv na metabolismus kostí..

Z léků obsahujících nativní pohlavní hormony je lékem volby Femoston, používaný k hormonální substituční terapii u peri- a postmenopauzálních žen a jediný na moderním trhu, dostupný ve třech dávkách: 1/5, 1/10 a 2/10. Femoston je kombinovaný přípravek, který obsahuje 17-beta-estradiol - přírodní estrogen - a dydrogesteron - čistý analog přírodního progesteronu, který při perorálním podání neztrácí svoji aktivitu.

Použití dydrogesteronu v kombinaci s 17-beta-estradiolem zvyšuje ochranný účinek estrogenu na kostní tkáň. Zatímco estrogeny působí na snížení resorpce kostí, studie in vitro naznačují, že dydrogesteron může podporovat tvorbu kostí [62]. Dydrogesteron navíc nemá žádné vedlejší hormonální účinky a nepříznivě neovlivňuje systém srážení krve, metabolismus sacharidů a lipidů [63]. Výsledky klinických studií s přípravkem Femoston prokázaly jeho vysokou účinnost při léčbě menopauzálních poruch u perimenopauzálních žen, bezpečnost a dobrou toleranci, přijatelnost a snadné použití. Lék pomáhá snižovat aterogenní potenciál krve, a proto může mít skutečný preventivní účinek na výskyt kardiovaskulárních onemocnění. Kombinace 17-beta-estradiolu s dydrogesteronem má lepší účinek na lipidový profil než některé jiné režimy HRT. Ve dvojitě zaslepené studii byla provedena srovnávací studie účinku dvou možností HRT: Femoston 1/5 a konjugované koňské estrogeny ústy (0,625 mg) + norgestrel (0,15 mg). Obě varianty měly stejně pozitivní účinek na hladinu LDL (pokles o 7% za 6 měsíců), ale Femoston 1/5 byl významně účinnější, pokud jde o účinek na hladinu HDL (nárůst o 8,6%, respektive pokles o 3,5%; p

S. Yu. Kalinchenko, doktor lékařských věd, profesor
S. S. Apetov, kandidát lékařských věd

Androgen u žen

Pokud trpíte vypadáváním vlasů, akné nebo vypadáváním vlasů na obličeji (hirsutismus), pak víte vše o přebytku androgenu. Androgen znamená mužský hormon a váš lékař možná zašel tak daleko, že vás otestoval na testosteron a další androgeny. Nebo se možná neobtěžovala zkontrolovat, ale jednoduše stanovila diagnózu na základě příznaků..

Ať tak či onak, pravděpodobně předepsala drogu potlačující androgen, jako je spironolakton nebo cyproteron.
Ale přemýšlejme.

Proč máte nadbytek androgenů? Co jiného s tím můžete dělat??

Hormonální antikoncepce s "vysokým androgenním indexem"

Nejjednodušší a nejvíce preventabilní příčinou nadbytku androgenu je hormonální antikoncepce. Některé (ne všechny) typy antikoncepce používají syntetické progestiny, které mají „vysoký androgenní index“, což znamená, že jsou podobné testosteronu.


Jsou androgenní nebo „maskující“ a způsobují příznaky, jako jsou změny ve struktuře mozku, akné a vypadávání vlasů. Ztráta vlasů je dobře známým vedlejším účinkem hormonální antikoncepce, ale lékař ji pacientovi zmiňuje jen zřídka..

Užíváte „maskující“ typ COC? Přečtěte si štítek!

Mezi progestiny s vysokým androgenním indexem patří:

  • medroxyprogesteron (injekce Depo-Provera),
  • levonorgestrel (tablety, implantát Norplant, nitroděložní tělísko Mirena),
  • norgestrel a etonogestrel (tablety, NuvaRing, implantát Nexlanon).

Progestiny s nízkým androgenním indexem zahrnují:

  • drospirenon (což je spironolakton),
  • desogestrel (mini-pil)
  • norgestimát, cyproteron a samozřejmě progesteron.

Přírodní progesteron a vlastní progesteron jsou univerzální antiandrogeny, protože inhibují 5-alfa reduktázu. Proto je přírodní progesteron pro vlasy dobrý.

Léčba spočívá ve změně metody antikoncepce

Vyberte si méně „mužský progestin“ nebo ještě lépe: zvolte nehormonální metodu, jako jsou kondomy nebo měděné nitroděložní tělísko. Jakmile progestiny zmizí, měly by vaše androgenní příznaky zmizet, ale bohužel může vypadávání vlasů trvat měsíce nebo dokonce roky..

Přecitlivělost na androgeny

Složitější příčinou nadbytku androgenu je zjevná přecitlivělost na androgenní receptory..

Diagnóza je stanovena s těžkými androgenními příznaky, ale krevní test udržuje normální hladinu androgenu. V tomto případě je hlavním příznakem ztráta vlasů, androgenní přecitlivělost se nazývá androgenní nebo androgenní alopecie..

Androgenní přecitlivělost je považována za genetickou, ale toto vysvětlení není příliš uspokojivé, protože předchozí generace mladých žen netrpěly vypadáváním vlasů a androgenními příznaky, které dnes vidíme..

Existují i ​​další vysvětlení:

  • Hormonální antikoncepce (progestiny) s vysokým androgenním indexem (diskutováno výše).
  • Po zrušení OCs nízkým androgenním indexem, jako je drospirenon (Yasmin), dochází po užívání OC k dočasnému nárůstu androgenů nebo dočasných PCOS. Přečtěte si naše doporučení pro mírné OK a doplňky pro údržbu.
  • Zánět androgenních receptorů, jak je uvedeno v této studii z roku 2011.
  • Zvýšený prolaktin zvyšuje regulaci enzymu 5-alfa reduktázy, který zase převádí volný testosteron na dihydrotestosteron (nejreaktivnější androgen).

Léčba androgenní alopecie způsobené COC

Je vyhnout se hormonální antikoncepci s vysokým androgenním indexem.

Léčba PCOS vyvolaného COC

Kromě korekce typu PCOS způsobeného koreceptory je nutné zvážit otázku dodatečného příjmu přírodního antiandrogenního doplňku (příspěvek ve vývoji).

Léčba zánětlivé přecitlivělosti na androgenní receptory

Spočívá ve snížení chronického zánětu:

  1. Přestat kouřit
  2. Vyhýbejte se zánětlivým potravinám, jako je cukr, pšenice a mléčné výrobky
  3. Konzumace omega-3 a antioxidantů (nejsilnější z nich je astaxanthin) zabraňuje vypadávání vlasů u žen snížením zánětu.
  4. Obnova zdravých bakterií ve střevě
  5. Suplementace zinku k regulaci zánětlivých cytokinů
  6. Optimalizace progesteronu, protože progesteron má přirozený antiandrogenní účinek.

Léčba nadměrného DHT vyvolaného prolaktinem

Provádí se pomocí bylinných léků Vitex + vitamíny nebo terapie Guna.

Přebytek adrenálních androgenů

Vaše nadledviny syntetizují asi 50% vašich celkových androgenů. Měřením DHEA v krevním testu můžete odhadnout, kolik androgenů pochází z nadledvin. Pokud máte vysoké hladiny adrenálního androgenu (DHEAS), ale normální hladinu testosteronu a androstendionu, jsou nadledviny zdrojem hyperandrogenismu.

Příčiny nadměrné tvorby androgenů nadledvinami

Jednou z příčin nadbytku androgenů v nadledvinách je genetický stav neklasické formy (nebo pozdní fáze) vrozené hyperplazie nadledvin (NF AHCN). Představuje až 9% případů přebytku androgenu a je často chybně diagnostikována jako PCOS. Faktem je, že příznaky u žen s VDKN a PCOS jsou identické: projevy hyperandrogenismu, menstruační nepravidelnosti, neplodnost.
Diferenciální diagnostika PCOS a NF VHKN je obtížná. Pokud se zvýší bazální hladina 17-OH progesteronu v krvi, provede se test s analogem adrenokortikotropního hormonu (ACTH): zvyšuje se koncentrace 17-OH progesteronu v plazmě a pokud překročí 30 nmol / l, lze provést diagnózu neklasické formy vrozené hyperplazie kůry. nadledviny. Tento test a jeho indikace však dosud nebyly sjednoceny. Molekulárně genetická metoda vyšetření se v praxi stále více šíří: detekce mutací v genu 21-hydroxylázy.

Dalším důvodem nadměrné syntézy adrenálních androgenů je zvýšený prolaktin.

Léčba vrozené hyperplazie nadledvin

Jedná se o nízkou dávku hydrokortizonu k potlačení produkce androgenu nadledvinami (symptomatická léčba). Je zajímavé, že nízké dávky hydrokortizonu se také historicky používaly k léčbě PCOS a někteří lékaři je používají dodnes..

Přebytek adrenálních androgenů je také klíčovým příznakem asi u 20% žen s diagnostikovanou PCOS. PCOS, spojený s převahou adrenálních androgenů, je velmi odlišný stav než PCOS, kde je vaječník zdrojem androgenů (viz níže), protože není způsoben inzulínovou rezistencí nebo základními stavy, které blokují ovulaci. To je způsobeno faktory, které ovlivňují nadledviny, jako je stres.

Mezi předpokládané příčiny PCOS nadledvin patří genetika a stres během puberty. Silně se domnívám, že svoji roli hrají také chemikálie narušující endokrinní systém, ale tento výzkum je stále v plenkách.

Léčba PCOS adrenálního typu

Spočívá v normalizaci funkce nadledvin. Toto je pravděpodobně typ PCOS, který reagoval na nízké dávky kortizonu, které byly historicky předepsány pro PCOS. Nadledvinový androgenní typ PCOS také reaguje na snížení stresu a na doplňky, které regulují osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny: fosfatidylserin, lékořice a rhodiola. Adrenal-androgenní PCOS mohou také vyžadovat doplňky blokující androgen, jako je diindolylmethan (DIM). Přečtěte si celou diskusi o PCOS typu Adrenal.

Léčba přebytečných androgenů nadledvin

Pokud je příčinou zvýšený prolaktin, provádí se pomocí bylinného léku vitamíny Vitex + nebo terapie Guna.

Ovariální nadbytek androgenu (PCOS)

Nyní jsme dospěli ke stavu, který je synonymem nadbytku androgenu u žen: syndrom polycystických vaječníků (PCOS).

Klíčovým definujícím znakem PCOS je ovulační dysfunkce a ovariální nadměrná produkce testosteronu a androstendionu.
PCOS není ovariální porucha. Ovulační dysfunkce je projevem nebo příznakem většího množství základních hormonálních a metabolických problémů, jako je inzulínová rezistence a zánět..

Ovariální cysty nezpůsobují PCOS

Syndrom polycystických vaječníků dostává své jméno podle toho, jak vaječníky vypadají na ultrazvuku. Možná si tedy myslíte, že onemocnění způsobuje malé mnohočetné folikuly. Tento vzorec je jednoduše indikátorem toho, že tento měsíc nedošlo k ovulaci. Polycystické vaječníky jsou extrémně běžné. Vyskytují se u žen se syndromem polycystických vaječníků. Vyskytují se také u žen užívajících perorální antikoncepci au žen s normálními hormonálními hladinami. To je důvod, proč PCOS nelze diagnostikovat pouze pomocí ultrazvuku!

Je PCOS genetický??

Ano, geny hrají v PCOS důležitou roli, stejně jako expozice androgenům nebo toxinům prostředí v děloze. Toto je depresivní myšlenka, protože by to mohlo znamenat, že jste se s tímto stavem narodili. Tak to nefunguje. Genetická tendence neznamená, že budete vždy trpět příznaky. Svůj genetický projev můžete změnit stravou, životním stylem a jinými přírodními terapiemi.

Ovariální androgenní léčba (PCOS)

Opravit základní metabolický problém: inzulínovou rezistenci (viz inzulín rezistentní PCOS) nebo zánět (viz zánětlivá PCOS) a tím obnovit pravidelnou ovulaci.
Nemetabolický PCOS: Viz Hormonální antikoncepcí indukovaný PCOS, Skrytá příčina PCOS, Andrenální PCOS může těžit z androgenního doplňování rostlinného vzorce Pivoňka a lékořice, vitamíny a další.

Hyperandrogenismus lze také smíchat - pokud dojde k narušení fungování vaječníků i nadledvin. Přístup k léčbě by proto měl být komplexní..

Hyperandrogenismus u žen: příčiny, příznaky a léčba

Hyperandrogenismus je patologie způsobená hojnou produkcí mužských pohlavních hormonů (androgenů) v ženském těle. Toto onemocnění má za následek kosmetické problémy, poruchy v práci vnitřních orgánů u ženy, nesprávné fungování reprodukčního systému a poruchy produkce ženských pohlavních hormonů.

Příčiny hyperandrogenismu

Nejčastěji je rozvoj hyperandrogenismu v ženském těle způsoben poruchou funkce nadledvin nebo vaječníků, v důsledku čehož tyto orgány nadměrně produkují mužské pohlavní hormony. V případě poruchy funkce vaječníků odhalí krevní test nadbytek hormonů, jako je testosteron, 17-OH-progesteron. V případě adrenální patologie lékař podle výsledků testu často diagnostikuje nadbytek krevních mužských hormonů: androstendion a dehydroepiandrosteron. Pacienti mají často zvýšenou hladinu inzulínu v krvi několikrát od stanovené normy..

Hlavní příčiny vývoje nemoci

  • dědičnost. Zástupci jižních národů nebo dívek narozených matkám s výrazným hirsutismem, tato patologie je běžná;
  • narušení hypofýzy;
  • dysfunkce nebo zvýšená práce kůry nadledvin;
  • přítomnost nádorových onemocnění ženských pohlavních orgánů;
  • polycystický vaječník;
  • poruchy produkce hormonů štítné žlázy;
  • dysfunkce jater.

Všechny výše uvedené důvody mohou vyvolat nástup hyperandrogenismu. Na rozdíl od hirzutismu, který je jedním z příznaků vysokých hladin androgenů, se onemocnění projevuje různými způsoby..

Přítomnost velkého množství mužských pohlavních hormonů v těle ženy nejčastěji vyvolává vývoj neplodnosti. Je to způsobeno potlačením produkce estrogenů a hormonů hypofýzy odpovědných za ovulační proces..

Převaha androgenů v těle ženy blokuje produkci pohlavních hormonů, které jsou odpovědné za zrání folikulu ve vaječnících a produkci vajíčka. Žena tedy nemá přirozený proces ovulace, protože folikul neprodukoval vajíčko schopné oplodnění nebo se ukázalo, že toto vajíčko je nekvalitní.

Příznaky hyperandrogenismu

Toto onemocnění je specifické a u každé ženy se projevuje odlišně. Jednou z hlavních kosmetických vad je zvýšený růst vlasů v celém těle. To je jeden z hlavních příznaků rozvoje hyperandrogenismu. Zvláště stojí za to tomu věnovat pozornost, když se hirsutismus projevuje ve zralejším věku, a ne v pubertě. Paže a nohy jsou hojně pokryty vlasy, vlasová stezka se objevuje od pupku k ohanbí. Stydké ochlupení neroste ve tvaru obráceného trojúhelníku, ale ve tvaru kosočtverce. Kromě toho se u ženy mohou objevit tmavé antény, vlasy na tvářích, bradě a hrudníku..

Změna kvality kůže

Při nadměrné produkci androgenů se struktura pokožky mění, stává se mastnější, pokrývá se akné. Změny prochází i pokožka hlavy: vlasy jsou hrubé, mastné a křehké.

Změna menstruačního cyklu

Nepravidelná menstruace nebo její úplná nepřítomnost naznačuje endokrinní změny. Bez užívání určitých léků se menstruace často neobjevuje sama o sobě..

Ženy mají nižší zabarvení hlasu.

Zvýšená svalová hmota

Postava prochází vážnými změnami, stavba těla je přestavěna podle mužského typu.

Obezita

Mnoho dívek trpících hyperandrogenismem zaznamenává prudký přírůstek hmotnosti a hromadění přebytečných usazenin v břiše. Je to způsobeno nadměrnou produkcí inzulínu, který nezvládne rozklad glukózy a sacharidů..

Během klinického vyšetření gynekologem může být viditelná suchost genitálního traktu a při ultrazvukovém vyšetření může lékař zaznamenat poškození vaječníků - polycystickou nebo proliferaci fibrinózního vaku kolem orgánů.

Polycystická choroba vaječníků je jednou z komplikací hyperandrogenismu u žen. S onemocněním polycystických vaječníků se na orgánu vytváří mnoho malých folikulů. To narušuje ovulaci a produkci estrogenu. V důsledku takových porušení jsou ženské vaječníky zarostlé hustou proteinovou membránou, která zcela blokuje proces růstu a zrání folikulu, což je přímá příčina neplodnosti.

Kombinace těchto příznaků naznačuje zvýšenou produkci androgenů v ženském těle. I projev alespoň jednoho z těchto příznaků by měl být důvodem k návštěvě endokrinologa. Je důležité diagnostikovat onemocnění včas pro produktivní léčbu..

Diagnostika

Chcete-li zjistit příčinu hyperandrogenismu, je proveden biochemický krevní test na hormony k identifikaci postiženého orgánu. Pacient musí podstoupit ultrazvukovou diagnostiku orgánů endokrinního systému: štítné žlázy, kůry nadledvin a ultrazvuku ženských pohlavních orgánů. Lékař navíc pečlivě vyšetřuje pacienta na recepci, vypočítává index tělesné hmotnosti, zkoumá anamnézu, dědičnost, možný diabetes mellitus u blízkých příbuzných..

Léčba

Léčba hyperandrogenismu se volí v závislosti na škodlivých faktorech a hormonech, které jsou zvýšené.

Pokud existují nádorové léze v reprodukčních orgánech nebo endokrinním systému, léčba se provádí chirurgicky.

Pokud je zvýšený obsah mužských pohlavních hormonů doprovázen přírůstkem hmotnosti, je zvolena dietní terapie s přijatelnou fyzickou aktivitou.

V případech, kdy je hyperandrogenismus doprovázen syndromem polycystických vaječníků, je počáteční léčba zaměřena na odstranění této patologie vyrovnáním hormonálního pozadí pacienta léky.

Endokrinologové často předepisují pacientům užívání léků metipred (dexamethason) nebo cartf. Ke snížení hladiny inzulínu lze předepsat lék na bázi metforminu: Siofor, glukofág, bagomet. Pacientovi se navíc doporučuje nízkosacharidová strava. V případě neúspěšného léčení může lékař navrhnout odstranění operabilního problému provedením laparoskopické nebo laparotomické operace s resekcí nebo kauterizací vaječníků..

Je možné normalizovat funkci endokrinního systému pomocí hormonální antikoncepce s antiandrogenním účinkem. Stojí za zvážení, že taková léčba je dlouhodobá, obvykle trvá od šesti měsíců do jednoho a půl roku. Současně se po dobu obnovy hormonálního pozadí stává početí dítěte nemožné..

V případě růstu fibrinózního vaku kolem vaječníku se provádí operace - laparoskopie. V břišní stěně jsou provedeny 3-4 řezy. Do prvního řezu je vložena malá kamera, aby chirurg mohl vidět, co se děje na obrazovce, a do druhého a třetího - chirurgické nástroje, které se používají k manipulaci s nemocí.

Nelze odložit léčbu této nemoci, protože v budoucnu může vyvolat vývoj závažnějších patologií..

Účinek skupiny hormonů androgenů na tělo ženy

Androgeny jsou steroidní hormony produkované kůrou nadledvin a pohlavními žlázami: varlata a vaječníky. Klíčovým úkolem je androgenizace těla: zahájení procesu formování sekundárních biologických sexuálních charakteristik.

Funkce androgenů

Vliv této hormonální skupiny na lidské tělo je mnohostranný. Androgeny u mužů jsou jedním z hlavních hormonů odpovědných za fungování reprodukčního systému.

Je nutné dosáhnout puberty, sekrece spermií. Nedostatek androgenu u mužů vede ke snížení sexuální touhy, časnému vypadávání vlasů, růstu prsou a ukládání tuků na břiše a stehnech.

Hormony androgeny také ovlivňují ženské tělo. Jsou pro něj stejně nezbytné jako pro muže. Androgeny se tvoří ve vaječnících, kůře nadledvin, podkožní tukové tkáni.

Role a funkce jsou následující:

  • podporovat tvorbu estrogenu;
  • tvoří sexuální touhu;
  • jsou zodpovědné za růst tubulárních kostí;
  • poskytnout ženský vzor vlasů.

U dívek a žen se androgeny produkují v minimálním množství. Koncentrace androgenů je obvykle zanedbatelná.

Zvyšuje se v důsledku porušení; faktorů, které ji zvyšují, je poměrně mnoho. Virilizace je výsledkem androgenního přebytku..

Vzhled ženy také trpí mnoha způsoby. Mechanismus účinku na kůži androgenních receptorů je poměrně složitý. Výsledkem je rozvoj mastné seborrhy, hirzutismu, alopecie.

Důležité! Nadměrné množství androgenů nadledvinek nejčastěji vede k rozvoji adrenogenitálního syndromu.

Zdůrazňují se také problémy, jako je nedostatek androgenu. Malý nebo významný nedostatek má určité fyziologické účinky:

  • snížené libido;
  • zvýšená únava;
  • dlouhé období zotavení po stresu;
  • podrážděnost;
  • změna nálady;
  • bolesti hlavy a závratě;
  • zhoršená absorpce vápníku.

Role v ženském těle

Androgeny u žen se produkují v nadledvinách a vaječnících. Tyto orgány produkují svou hlavní část. Je důležité si uvědomit, že v tukové tkáni nedochází k syntéze hormonů..

U žen hrají androgeny v těle ústřední roli při udržování hormonální rovnováhy. Po nástupu puberty iniciují růst ochlupení a v podpaží.

Slabší pohlavní látky jsou nezbytné pro produkci hlavního hormonu - estrogenu - a možnost plnohodnotného sexu: vznik sexuální touhy a pocitu uspokojení.

Regulují práci vnitřních orgánů a lidských systémů. Ztráta kostní hmoty zpomaluje zejména reprodukční, ledvinový a svalový systém, srdce a kosti.

Zvyšte příznaky

Negativní účinek androgenů - pokud jsou významně zvýšeny ve vztahu k přípustné normě - je vyjádřen následovně:

  • četné kožní vyrážky v důsledku abnormalit ve fungování mazových žláz;
  • poruchy v práci nervového systému - žena se stává agresivní, tvoří se deprese;
  • jsou pozorovány patologické odchylky menstruačního cyklu (vyvíjí se děložní krvácení), nedochází k ovulaci, tvoří se neplodnost.

Androgenizace (virilizace) se projevuje hirzutismem, přibýváním svalů nebo přírůstkem hmotnosti..

Mezi příznaky zvýšené hladiny androgenu patří:

  • růst klitorisu / stydkých pysků s následnou konvergencí, ve výsledku vizuálně připomínají penis a šourek;
  • atrofie mléčných žláz;
  • opakované potraty (potenciální příznak).

Hyperandrogenismus

Hyperandrogenismus u žen je komplex příznaků, který se vyvíjí v důsledku zvýšeného množství androgenních hormonů souběžně s endokrinními chorobami.

Zvýšené mužské hormony vyvolávají Aper-Gamayův syndrom a syndrom polycystických vaječníků (PCOS).

Klinický obraz hyperandrogenismu je proměnlivý a je spojen s jeho provokující patologií. Někdy žena trpí pouze kožními projevy, v jiných případech je onemocnění doprovázeno nástupem virilního syndromu.

Příznaky zvýšeného hormonu lze vyjádřit například ve vývoji hirzutismu, příčiny patologie nejčastěji spočívají v hormonálním selhání, léčba je obvykle léky, až na vzácné výjimky..

Terapeutický režim závisí na diagnostických výsledcích. Může být konzervativní a chirurgické, pokud byl identifikován nádor produkující hormony.

Žena potřebuje dispenzární dohled. Kontrola hladin hormonů pomáhá vyhodnotit zvolenou terapii.

Příčiny

Faktory vyvolávající hyperandrogenismus jsou:

  • PCOS;
  • syndrom galaktorea-amenorea;
  • nádory kůry nadledvin nebo vaječníků;
  • hypofunkce štítné žlázy;
  • hyperkortizolismus a další patologie.

Toto onemocnění se vyskytuje na pozadí užívání anabolických steroidů, cyklosporinových léků a umělých mužských pohlavních hormonů.

Androgenizace

Přebytek androgenů u žen se stává příčinou androgenizace - patologického zvýšení hladiny mužských hormonů. Zvýšení jejich koncentrace má negativní vliv na tělo jako celek..

Zvýšená hladina hormonu androgenů u žen je důvodem pro aktivní nárůst svalového objemu a zhrubnutí vlastností.

Tkáně se stávají náchylnějšími k jeho účinkům v důsledku zvýšeného počtu androgenních receptorů. Žena se podobá představiteli opačného pohlaví jak ve vzhledu, tak v postavě.

Pozornost! S rozvojem virilového syndromu se ženské orgány vizuálně podobají penisu (zvětšený modifikovaný klitoris) a šourku (ochablé stydké pysky).

Virilizace

Virilizace je komplex příznaků způsobených hormonálními poruchami. Vyskytuje se v důsledku hyperandrogenizace, to znamená významného překročení hladiny androgenů na přípustnou.

Známky onemocnění se mohou objevit u novorozených dívek nebo se mohou tvořit později..

Patologie diagnostikovaná v dospělosti nemá tak významný dopad. Vnější genitálie pacienta se vizuálně nemění, ale je možný mírný nárůst klitorisu.

Postava prochází minimální transformací.

Když jsou androgenní receptory aktivovány, způsobí redistribuci podkožního tuku: snížení jeho objemu v gluteálních svalech a bocích a zvýšení pasu a ramen.

Mezi příznaky virilizace patří:

  • nepoddajné akné;
  • zvýšená aktivita mazových žláz;
  • alopecie;
  • zvýšený růst vlasů na obličeji;
  • nedostatek ovulace;
  • obvyklé potraty;
  • poruchy cyklu;
  • atrofie mléčných žláz.

Během těhotenství

Během těhotenství způsobují zvýšené hladiny mužských hormonů - zejména na počátku těhotenství - spontánní potrat.

Důvodem přerušení těhotenství je patologická změna hormonálních hladin. Oplodněné vajíčko se nemůže uchytit v děložním endometriu a je odmítnuto.

Ve 12-14 gestačních týdnech corpus luteum, které je zodpovědné za vývoj těhotenství a produkci testosteronu, mizí. Je nahrazena placentou. Od tohoto okamžiku se riziko potratu v důsledku vysokých androgenních hladin dramaticky snižuje.

Opakované nebezpečí nastává do 18–20 týdnů a na konci těhotenství, kdy přebytek mužských hormonů může vést k časnému odtoku plodové vody a nástupu porodu.

Diagnostika

Diagnóza androgenů zahrnuje sběr stížností pacientů, anamnézu a různé testy. To vám umožní zjistit samotnou skutečnost hormonálního skoku a identifikovat primární zdroj patologie.

Analýza zahrnuje stanovení:

  • celkový testosteron;
  • luteinizační a folikuly stimulující hormon;
  • 17-hydroxyprogesteron;
  • SHBG (globulin vázající pohlavní hormony);
  • DHEA-S (dehydroepiandrosteron sulfát).

K diagnostice onemocnění je navíc předepsán ultrazvuk pánevních orgánů, tomografie a některé další studie.

Léčba

Terapeutické taktiky jsou určovány v závislosti na onemocnění vyvolávajícím hyperandrogenismus.

Nejčastěji jsou předepsány kombinované orální antikoncepce. S rozvojem adrenogenitálního syndromu je nutná léčba glukokortikosteroidy.

Pokud je příčinou patologie hypotyreóza nebo zvýšení hladiny prolaktinu, pak pacient potřebuje lékovou korekci primárních zdrojů. Stabilizace hormonálních hladin nastane sama.

Lékaři se často obracejí na bylinné androgeny pro ženy. Jedná se o látky přírodního původu, a proto je příjem doprovázen minimálním počtem vedlejších účinků..

Z rostlin a bylin má dobrý antiandrogenní účinek plíživý Saw Palmetto, stevia, angelica, kořen lékořice.

Hyperandrogenní stavy a syndrom polycystických vaječníků

Androgeny mohou také způsobit neplodnost a opakovaný potrat..

Androgeny jsou „nezbytné zlo“ pro ženské tělo - na jedné straně jsou androgeny zodpovědné za růst ženy, ženské pohlavní hormony se tvoří z androgenů a tvoří se libido, na druhé straně nadbytek androgenů naruší fungování reprodukčního systému a vede k výrazným kosmetickým problémům.

Nadměrný růst nežádoucích ochlupení na těle vede k vážnému psychickému traumatu, rozvoji komplexů a obecně může výrazně ovlivnit osud ženy. V tomto ohledu nelze význam tohoto problému podceňovat..

Diagnostika a léčba hyperandrogenních stavů je obtížný úkol, který vyžaduje trpělivost lékaře i pacienta, protože dosažení výsledků léčby trvá obvykle dlouho..

Androgeny jsou steroidní hormony syntetizované a vylučované pohlavními žlázami a nadledvinkami. Aktivní androgeny jsou navíc syntetizovány z jejich prekurzorů - prehormonů - v periferních tkáních, včetně kůže a tukové tkáně. Spolu s inzulínem a růstovým hormonem jsou androgeny anabolické látky, protože vedou k zadržování dusíku v těle..

Biologicky nejvýznamnějším extracelulárním androgenem je testosteron. Je schopen být metabolizován pod vlivem intracelulárního enzymu 5 alfa-reduktázy na aktivnější androgen - dehydrotestosteron a také aromatizován na estradiol.

Další androgeny, jako je androstendion, dehydroepiandrostendion (DHEA) a DHEA sulfát, jsou prehormony metabolizované na testosteron a dehydrotestosteron..

Jak již bylo uvedeno, produkce androgenu spočívá v sekreci pohlavních žláz a v periferní přeměně prehormonů (hlavně androstendionu a DHEA). Za normálních okolností je v ženském těle 50% DHEA vylučováno nadledvinami, 20% je produkováno vaječníky a 30% se vyskytuje v důsledku periferní přeměny DHEAS, která je naopak syntetizována výhradně nadledvinkami. Při absenci patologie se sérový dehydrotestosteron tvoří jako výsledek periferní přeměny androstendionu (85%) a testosteronu (15%). Zvýšení produkce androgenů tedy může být důsledkem jak nadměrné sekrece testosteronu pohlavními žlázami, tak důsledkem nadměrné sekrece prehormonů, jako jsou DHEA a DHEAS..

Ve vaječnících působí androgeny jako substrát pro syntézu estrogenu a tento proces je řízen luteinizačním hormonem. Zpětnovazebný systém produkce androgenů ve vaječnících je tedy způsoben jejich metabolity - estrogeny, které regulují práci hypotalamu a hypofýzy. V nadledvinách je produkce androgenu řízena ACTH, zatímco kortizol působí v tomto systému jako regulátor..

Biologická aktivita androgenů závisí na koncentraci PSG (globulin vázající pohlavní hormony) v krvi - proteinu syntetizovaného v játrech a jehož hlavní funkcí je vázat androgeny a estrogeny, čímž snižuje množství volných hormonů v séru. Pouze volné a na albumin vázané androgeny jsou schopné vstoupit do buňky a vykazovat biologický účinek. Největší afinita PSG je prokázána k dehydrotestosteronu, v menší míře k testosteronu a ještě méně k etradiolu. DHEA a androstendion se prakticky neváží na PSG. Některé syntetické androgeny a progestiny (levonorgestrel) mají vysokou afinitu k PSGH, a tak mohou z tohoto proteinu vytlačovat endogenní hormony. Androgeny a inzulín pomáhají snižovat syntézu PSG v játrech, zatímco estrogeny a hormony štítné žlázy zvyšují produkci tohoto proteinu. V důsledku toho je možné zvýšit biologickou dostupnost testosteronu a dehydrotestosteronu jak snížením syntézy PSGH v játrech, tak zavedením látek, které se mohou kompetitivně vázat na PSGH.

Androgeny se z větší části vylučují z těla játry a ledvinami. Malá část se využívá v cílových tkáních. Ve vlasových folikulech je testosteron přeměňován 5 alfa reduktázou na dehydrotestosteron, aktivnější androgen. V granulózních buňkách vaječníků, tukové tkáně, svalů a hypotalamu je testosteron aromatizován na estradiol a androstendion na estron..

Dehydrotestosteron se váže na svůj specifický cytosolický receptor a poté putuje do buněčného jádra. Testosteron se také může vázat na receptory a má biologický účinek, aniž by byl přeměněn na dehydrotestosteron. Je zřejmé, že odlišný obsah enzymů, jejich funkční aktivita a stav androgenních receptorů mohou způsobit různé reakce cílových tkání na stimulaci androgeny. Klinické projevy působení androgenů v ženském těle tedy závisí na množství syntetizovaných androgenů, biologické dostupnosti, vlastnostech periferní přeměny a citlivosti receptorového aparátu tkání..

U většiny žen s klinickými příznaky hyperandrogenismu dochází ke zvýšené produkci androgenů vaječníky nebo nadledvinkami. V krvi těchto žen je nízká hladina PSGH a vysoká hladina volného testosteronu, zatímco ukazatele celkového testosteronu mohou být v normálním rozmezí. V případech, kdy na pozadí výrazných klinických projevů nadbytku androgenů laboratorní testy odhalí normální hladinu obsahu androgenu, může být důvodem vzniku klinických příznaků zvýšení aktivity 5 alfa reduktázy..

Hirzutismus

Hirzutismus je chápán jako vzhled konečných vlasů u žen v místech, kde by normálně neměly růst. Hirzutismus by neměl být zaměňován s hypertrichózou, což znamená nadměrný růst vlasů v oblastech, kde je růst vlasů normální..

Nejběžnějším projevem hyperandrogenemie u žen je zvýšený růst koncových chloupků v oblastech závislých na androgenu (na obličeji, hrudníku, zádech, břiše, stehnech atd.). Tento jev se nazývá hirsutismus. Hirzutismus je založen na transformaci tenkých, měkkých, nepigmentovaných vlasů na koncové, tj. Tvrdé, dlouhé a pigmentované.

Výrazný účinek androgenů na ženské tělo vede k rozvoji virilizace. Tato koncepce zahrnuje výskyt akné, frontotemporální plešatost, zdrsnění hlasu, zmenšení velikosti mléčných žláz, hypertrofii klitorisu, zvýšení svalové hmoty a také amenoreu nebo oligomenoreu. Virilizace je méně častá než hirsutismus a je nejčastěji způsobena přítomností nádorového procesu. Je třeba poznamenat, že hirsutismus je často předzvěstí vývoje virilizace..

Vlasy rostou z vlastního vlasového folikulu, který je zase součástí piloseboroického komplexu. Počet vlasových folikulů je stanoven od narození rovnoměrně mezi muži a ženami, zatímco hlavní sexuální rozdíl u mužů je stupeň diferenciace vlasů.

U lidí vlasy rostou nepřetržitě podle takzvané mozaikové verze, to znamená, že v jedné oblasti těla jsou vlasy v různých stádiích vývoje. Nakonec v určité oblasti vždy existuje stabilní a nezměněné množství vlasů, a to navzdory neustálému procesu obnovy. V klinickém smyslu je tento typ růstu vlasů velmi důležitý. Některé podmínky mohou vést k synchronizaci růstových cyklů vlasů, což má za následek buď pasivní ztrátu vlasů, nebo jejich nadměrný růst za omezenou dobu.

Počet vlasů v různých částech těla je odlišný, takže počet vlasů na pokožce hlavy přesahuje 100 000. Cyklus růstu vlasů na hlavě se pohybuje od 2 do 6 let a průměrná rychlost růstu je 12 cm za rok. Zatímco v jiných částech těla mají vlasy kratší cyklus, v průměru od 1 do 6 měsíců. Krátká délka cyklu určuje délku vlasů - mimo pokožku hlavy je kratší. To vysvětluje zejména skutečnost, že účinek terapie zaměřené na snížení růstu vlasů se obvykle dostaví po 3–6 měsících, takže musí uplynout tolik času, aby všechny vlasy v této oblasti mohly dokončit svůj růstový cyklus.

Cyklus růstu vlasů prochází třemi odlišnými fázemi. Anagen je růstová fáze a zabírá 85-90% celého vlasového cyklu. Catagena je fází rychlé involuce a telogen je klidová fáze. Druhá a třetí fáze tvoří pouze 10–15% cyklu. Fáze růstu nebo anagen se nejvíce podílí na patologických procesech spojených s nadměrným růstem vlasů a právě při změně této fáze cyklu růstu vlasů jsou terapeutické látky směrovány.

Existují tři typy vlasů. Lanugo je vlasová linie, která pokrývá tělo plodu a novorozence. Tenké, měkké a depigmentované vlasy, které pokrývají tělo dospělého, se nazývají velus. Silné, pigmentované vlasy, které rostou v určitých částech těla, se nazývají koncové vlasy.

Konečná tloušťka vlasů se velmi liší od člověka k člověku a je do značné míry závislá na genetických a případně nutričních faktorech. Konečné chloupky mohou být navíc různé barvy..

Růst vlasů závisí na androgenech pouze v určitých oblastech těla. Mezi tyto oblasti patří obličej, krk, hruď, břicho, podpaží, ramena, vnitřní strana stehen a ohanbí. Některé oblasti pokožky hlavy jsou také citlivé na účinky androgenů..

Jak již bylo uvedeno, metabolismus androgenů v piloseboroickém komplexu je složitý a zahrnuje interakci testosteronu s receptory, mezibuněčnou přeměnu testosteronu na dehydrotestosteron v důsledku enzymu 5 alfa reduktázy. Androgenní stimulace piloseboroického komplexu v těchto oblastech vede k přechodu velusových vlasů na terminální vlasy. Vlasy na předloktí, rukou a nohou jsou zároveň méně pod stimulačním účinkem androgenů..

Ve většině případů se klinické příznaky virilizace objevují rychle a jsou velmi výrazné. Jsou zřídka nerozpoznané a obvykle vyžadují rychlou diagnostiku a léčbu. Současně se projevy hirsutismu mohou významně lišit v čase a v závažnosti příznaků, což závisí na řadě faktorů. Pro usnadnění klinické praxe byla navržena následující klasifikace hirzutismu:

  • Pouze hirsutismus.
  • Hirsutismus spojený s hyperaktivitou piloseboroického komplexu (akné atd.).
  • Hirsutismus a poruchy ovulace.
  • Hirsutismus a známky virilizace.

Přítomnost pouze hirzutismu u pacienta je velkým diagnostickým hlavolamem, protože hirzutismus může být výsledkem velkého počtu různých patologických stavů. Kombinace hirsutismu s akné je nejčastější u dospívajících. V gynekologické praxi musíte obvykle jednat se ženami, které mají kromě problému nežádoucího růstu ochlupení menstruační nepravidelnosti.

Je obtížné víceméně přesně odhadnout skutečnou prevalenci hirzutismu v běžné populaci. To je do značné míry dáno subjektivní povahou hodnocení nadměrného růstu vlasů. Navíc rasové a etnické charakteristiky do značné míry zakrývají definici normy. Několik studií se pokusilo posoudit prevalenci hirzutismu v běžné populaci. Tyto studie zahrnovaly několik forem objektivních stupnic růstu vlasů. Takže podle toho, která úroveň normálních hodnot byla zvolena, má 2 až 10% žen známky hirzutismu.

Příčiny hirsutismu

Adekvátní a kompletní léčba hirzutismu závisí na přesné definici příčiny nadměrného růstu vlasů. Existuje několik klasifikací hirsutismu, v závislosti na důvodech jeho výskytu. Nejpohodlnější a nejpřijatelnější v klinické praxi je následující:

  • Zvýšená produkce androgenu.
  • Relativní nárůst volných androgenů za podmínek s nízkou vazebnou bílkovinou.
  • Zvýšená citlivost tkáně na androgeny.
  • Subjektivní vnímání pacienta.
  • Zvýšená produkce androgenu a zvýšené hladiny volných androgenů.

Zvýšená produkce androgenů nadledvinového původu může být spojena s geneticky podmíněným nedostatkem enzymu v důsledku nádoru a také v důsledku jiných příčin, jako je Cushingův syndrom.

Existují tři známé defekty v enzymatických systémech v nadledvinách, které mohou vést k rozvoji hirsutismu.

  • nedostatek 21 alfa hydroxylázy;
  • nedostatek 11 beta-hydroxylázy;
  • nedostatek 3 beta-ol-dehydrogenázy.

Projevy nedostatečnosti těchto enzymových systémů lze detekovat již v prenatálním nebo novorozeneckém období a jsou charakterizovány známkami falešného hermafroditismu, jak je pozorováno u primárního adrenogenitálního syndromu. Jednou z příčin hirsutismu může být sekundární adrenogenitální syndrom, u kterého se nedostatečnost enzymových systémů začíná projevovat v pozdějším věku..

Nejběžnějším sekundárním adrenogenitálním syndromem je nedostatek 21 alfa-hydroxylázy. Výskyt této patologie u žen trpících hirzutismem se pohybuje od 1 do 10%. Obecně prevalence sekundárního adrenogenitálního syndromu do značné míry závisí na etnických charakteristikách studované skupiny. Nedostatek 11 beta-hydroxylázy je příčinou hirzutismu u méně než 5% pacientů. Adrenogenitální syndrom bude podrobněji popsán dále v této kapitole..

Přítomnost specifické formy obezity, strií, tváře ve tvaru měsíce na pozadí hirsutismu může naznačovat přítomnost Cushingova syndromu u pacienta. Nejběžnější příčinou zvýšené produkce androgenů ve vaječnících je syndrom polycystických vaječníků. Mnohem méně často hormonálně aktivní nádory vaječníků způsobují hyperandrogenemii, ale jsou charakterizovány vysokými hodnotami testosteronu v krvi a rychlým vývojem příznaků, zatímco hirsutismus je kombinován s virilizačními jevy.

Zvýšená citlivost tkáně na androgeny

Androgeny se dostávají do cílových tkání a váží se na jejich specifické receptory. Testosteron je fermentován na dihydrotestosteron, který je aktivnějším androgenem, pomocí enzymu 5 alfa reduktázy. Zvýšení aktivity tohoto enzymu může být jedním z důvodů rozvoje hirzutismu. Kromě toho může mutace v genu kódujícím androgenový receptor také vést k hirsutismu. Genetická mutace nalezená v androgenních receptorech tedy vede ke zvýšení citlivosti receptorů na cirkulující androgeny.

Hirsutismus - subjektivní vnímání

Koncept hirsutismu je v zásadě subjektivní. I když lze určit určitou prahovou hodnotu normy, vnímání a hodnocení přítomnosti a množství vlasů samotnou pacientkou nemá malý význam. Navrhované stupnice pro hodnocení závažnosti hirzutismu obvykle zahrnují matematický výpočet součtu bodů získaných při analýze množství a kvality vlasů v určitých oblastech těla, zatímco u některých pacientů je vzhled jednoho nebo dvou pigmentovaných chloupků vnímán jako vážná nemoc a u jiných je to téměř mužský typ. vlasy na těle nepřinášejí žádné nepříjemnosti. V souvislosti s tímto problémem je důležité si uvědomit, že ženy si často stěžují na nadměrný růst vlasů na nohou a předloktí. Jak bylo uvedeno výše, tyto oblasti těla jsou prakticky nezávislé na působení androgenů, proto léčba zaměřená na snížení účinku androgenů na cílové tkáně nevede k požadovanému výsledku. V takových případech je nutné pacientovi vysvětlit, že přítomnost a množství vlasů v těchto oblastech je geneticky podmíněno a s jejím problémem se dokáže vyrovnat pouze kosmetička..

Níže uvádíme úplný seznam příčin, které mohou vést k výskytu hirzutismu..

Patologické stavy spojené se zvýšením produkce androgenů vaječníky

  • PCOS (HAIRAN syndrom: hyperandrogenémie, inzulínová rezistence, acanthosis nigricans).
  • Těžká inzulínová rezistence.
  • Hypertecosis.
  • Nádory produkující hormony.
  • Nedostatek 17-ketosteroid reduktázy.
  • Adrenogenitální syndrom.
  • Cushingův syndrom.
  • Nádory.

Poruchy sexuální diferenciace

Relativní nárůst volných androgenních frakcí na pozadí snížení hladiny vazebných proteinů

  • Léky.
  • Těhotenství.
  • Podvýživa (anorexia nervosa).

Zvýšení citlivosti cílových tkání

  • Genetické poruchy.
  • Rasové nebo rodinné vlastnosti.
  • Idiopatické.
  • Hypotyreóza.
  • Hyperprolaktinémie.
  • Akromegalie.
  • Roztroušená skleróza.
  • Encefalitida.
  • Porfyrie.
  • Stres.
  • Hurlerův syndrom.
  • Syndrom trizomie E..
  • De Langův syndrom.
  • Ashard-Thiersův syndrom.

Diagnóza hirsutismu a virilizace

Diagnóza hirsutismu není příliš obtížná. Na začátku je nutné určit podstatu stížnosti, s níž se pacient obrací na lékaře. V některých případech není hirzutismus jako stížnost formulován pacientkou; může být například narušena menstruačními nepravidelnostmi. Ostatní pacienti si naopak stěžují na přítomnost nežádoucích ochlupení, zatímco nemají skutečné známky hirzutismu. Správná identifikace a označení problému tedy v budoucnu umožní zvolit přesnou taktiku vyšetření a léčby..

Ve sbírce anamnézy je třeba věnovat zvláštní pozornost době, kdy se objevil růst nežádoucích ochlupení, chronologii změn. Rovněž jsou vyjasněna specifika puberty, výskyt sekundárních sexuálních charakteristik a jejich závažnost. Ve všech případech detekce předčasné puberty by měla být největší pozornost v diagnostice příčin hirzutismu věnována patologii nadledvin. Ve sbírce anamnézy je také specifikována přítomnost souběžných onemocnění, zejména těch, která mohou vést k hirzutismu (viz tabulka).

Při shromažďování rodinné anamnézy je třeba věnovat velkou pozornost zvláštnostem růstu vlasů u blízkých příbuzných a také určit jejich národnost a postoj k určitým etnickým skupinám.

Kromě toho je důležité objasnit, zda pacient užívá léky, které mohou způsobit hirsutismus..

Klinické vyšetření se zaměřuje na identifikaci, množství a kvalitu vlasů v androgenně závislých oblastech těla, jakož i na stanovení vlasové linie obecně pro diferenciální diagnostiku hypertrichózy. Za tímto účelem se v klinické praxi používají speciální hodnotící stupnice, které jsou obecně jedinou poloobjektivní metodou diagnostiky hirzutismu. Zde je důležité si uvědomit, že je nejrozumnější vyplnit kartu s body přiřazenými pro každou oblast těla společně s pacientem. To je důležité pro následné hodnocení účinnosti terapie. Pozornost je také věnována přítomnosti akné, mastné pleti a známkám virilizace..

Přítomnost oblastí hyperpigmentace a acanthosis nigricans naznačuje inzulínovou rezistenci, která je často spojována s PCOS. Mezi další rutinní prvky klinického vyšetření patří měření výšky, hmotnosti a krevního tlaku. Změny těchto parametrů mohou pomoci při podezření na přítomnost onemocnění nadledvin. Vizuální hodnocení zevních genitálií je klíčovým bodem v diagnostice počátečních projevů virilizace..

Pokud pacient vykazuje známky virilizace, je nutné co nejdříve provést kompletní vyšetření, protože virilizace je vždy známkou významného zvýšení hladiny androgenů. Kompletní vyšetření by mělo zahrnovat:

  • Vyloučení skutečností z užívání drog obsahujících androgeny.
  • Stanovení úrovně produkce endogenního androgenu (celkový testosteron, volný testosteron, DHEAS).
  • Metody vizuálního výzkumu (ultrazvuk, CT, MRI vaječníků a nadledvin).
  • Speciální metody výzkumu (selektivní katetrizace žil vaječníků a nadledvin, studie radioizotopů).

Laboratorní diagnostika hirsutismu by měla být strukturována takto:

Identifikace produkce androgenu

  • Testosteron (celkem a zdarma).
  • DHEAS.
  • V určitých případech.
  • 17-hydroxyprogesteron (test by měl být proveden brzy ráno).
  • 3-alfa-androstendiol glukuronid.
  • Identifikace souběžných onemocnění.
  • Identifikace poruch ovulace.
  • Odhalení funkce štítné žlázy (TSH, T3, T4).
  • Identifikace hyperprolaktinémie.
  • Další studie (v určitých případech).
  • Provokativní test (podávání kortikotropinu).
  • Detekce inzulínové rezistence.

Obecně je nejvýznamnější stanovení hladiny androgenů v krvi a zdroje zvýšené produkce androgenů. Zjevně detekce vysokých hodnot nejčastěji naznačuje přítomnost nádorového procesu vyžadujícího důkladné vyšetření, jak je uvedeno výše..

Další studie by měly být založeny na klinických důkazech. Přítomnost nepravidelného menstruačního cyklu tedy vyžaduje zjištění ovulace a v případě její nepřítomnosti identifikaci příčiny porušení (viz předchozí kapitola).

U pacientů, kteří patří k určitým etnickým skupinám, nebo v případech, kdy nelze identifikovat jiné příčiny hirsutismu, je vhodné provést diagnostické testy k identifikaci deficitu jednotlivých nadledvinových enzymů. V tomto případě je nejlepší začít stanovením hladiny 17-hydroxyprogesteronu, přičemž je důležité si uvědomit, že vzorky krve pro analýzu se odebírají v časných ranních hodinách. Diagnóza adrenogenitálního syndromu bude podrobněji popsána dále v této kapitole..

Léčba hirsutismu

Cíl terapie u pacientů s virilizačními jevy je zřejmý, spočívá ve stanovení příčiny hyperprodukce androgenu a jejím odstranění. Jak již bylo uvedeno, nejčastěji je virilizace důsledkem nádorů, proto je léčba virilizace obvykle chirurgická.

Terapie hirsutismu je naopak mnohostranná a zahrnuje dva samostatné, ale zároveň související cíle:

  • zabránění další stimulaci růstu vlasů;
  • kosmetická korekce.

Plán léčby by měl být konzistentní a pacientovi srozumitelný. Hlavní kroky v léčbě hirsutismu mohou být následující:

  • identifikace hirsutismu;
  • stanovení jeho závažnosti;
  • identifikace příčin hirsutismu;
  • léčba hirzutismu kosmetickou korekcí;
  • prevence relapsů.

Před zahájením léčby hirzutismu musí být pacientovi vysvětleno, že první klinický účinek léčby může nastat nejdříve za 3–6 měsíců.

Je zřejmé, že léčba by měla být zaměřena na odstranění základní příčiny, nicméně existují obecná doporučení, která obvykle zlepšují kvalitu léčby. Mezi ně patří: vyloučení všech léků, které mohou přímo nebo nepřímo změnit metabolismus androgenů, jakož i normalizace tělesné hmotnosti (samozřejmě v případě potřeby). To je způsobeno skutečností, že obezita je často spojena s anovulačním menstruačním cyklem, inzulínovou rezistencí a navíc na pozadí obezity dochází ke snížení koncentrace PGSG v krevním séru, což, jak je známo, vede ke zvýšení podílu volných androgenů v krvi..

Léková terapie jistě může výrazně zpomalit nebo úplně zastavit růst nežádoucích chloupků, ale žádná terapie nedokáže odstranit stávající chloupky. Většina odborníků dává přednost odstranění nežádoucích chloupků před zahájením léčby. V současné době existuje mnoho způsobů, jak odstranit chloupky, všechny se liší snadností použití, délkou procedury, bolestí, délkou účinku, schopností provést proceduru sami a samozřejmě za cenu. Nejčastěji se ženy uchylují k holení vlasů, ale jedná se o neúčinnou metodu, která vede k podráždění pokožky a rychlému obnovení růstu. Používají také mechanické odstraňování chloupků, různé druhy vosku, tyto metody jsou bolestivé, ale odstraňování chloupků musí být prováděno méně často. Z hlediska léčby hirsutismu je nejracionálnější destrukce vlasového folikulu elektrickým proudem (elektrolýza) nebo laserem (laserové odstraňování chloupků). Druhá metoda je jednou z nejdražších.

Bez ohledu na to, jaký způsob mechanického odstraňování chloupků by byl použit, není v žádném případě schopen vyrovnat se s hormonálními poruchami. Léčba hirzutismu v medicíně by měla být zaměřena buď na snížení hladiny androgenů v krvi, pokud je detekována jejich zvýšená produkce, nebo na snížení citlivosti tkání na působení androgenů..

Ke snížení produkce androgenů ve vaječnících se nejčastěji používají orální antikoncepce, jejichž gestagenní složka má antiandrogenní vlastnosti. Perorální antikoncepce sama o sobě snižuje produkci androgenů ve vaječnících. Tento účinek je realizován snížením produkce LH, který je hlavním induktorem syntézy androgenů ve folikulu, a také zvýšením hladiny PGSG, což vede ke snížení podílu volných androgenů.

Progestogeny s antiandrogenní aktivitou zahrnují: cyproteron-acetát, drospirenon a dienogest.

Cyproteron-acetát je derivát 17-hydroxyprogesteron-acetátu a má výrazné progestogenní, antiandrogenní a mírné glukokortikoidní vlastnosti. Antiandrogenní vlastnosti cyproteronacetátu se projevují díky jeho schopnosti soutěžit o vazbu s receptorem testosteronem a dehydrotestosteronem. Cyproteron-acetát je navíc díky svým vlastnostem glukokortikoidů schopen inhibovat produkci androgenu nadledvin. Nežádoucí účinky léčby cyproteron-acetátem jsou tedy obecně určovány jejími vlastnostmi, nejčastěji dochází ke snížení libida a zvýšení tělesné hmotnosti..

Nejčastěji je cyproteron-acetát předepisován v kombinaci s ethinyletradiolem, který je součástí perorální antikoncepce Diane35. Obsahuje 35 mikrogramů ethinylethradiolu a 2 mg cyproteron-acetátu. Použití přípravku Diane 35 poskytuje spolehlivý antikoncepční účinek a účinně eliminuje jevy hirsutismu a také další nežádoucí účinky androgenů, jako je akné, mastnota kůže, alopecie. Diane35 je předepsána 1 tableta denně od prvního dne menstruačního cyklu po dobu 21 dnů. Dále je provedena sedmidenní přestávka, během níž dochází k menstruačnímu krvácení a lék pokračuje.

Léčba hirsutismu je obvykle dlouhodobá a vyžaduje mnoho měsíců léčby. V tomto ohledu se doporučuje užívat Dianu 35, minimálně do vymizení příznaků onemocnění a dalších 3-4 cyklů po vymizení příznaků..

Je žádoucí vyhodnotit účinnost terapie za 4-6 měsíců. Nedostatek pozitivní dynamiky vyžaduje úpravy.

Objektivně řečeno, technika Diana 35 vám umožňuje vyrovnat se pouze s mírnými formami hirsutismu. S výraznějším hirsutismem je jmenování Diany 35 kombinováno s lékem obsahujícím pouze cyproteron-acetát v dávce 10 mg. Obchodní název tohoto léku je Androkur 10. Androkur 10 je předepsán 1 tableta od 1 do 15 dnů menstruačního cyklu současně s přípravkem Diana 35, který se užívá od 1 do 21 dnů cyklu. To znamená, že prvních 15 dnů užívání Diany 35 je kombinováno s Androkurem 10 a ve zbývajících dnech se užívá pouze Diana 35.

Délka kombinované terapie závisí na závažnosti hirzutismu a dynamice vymizení příznaků onemocnění. Příznaky akné a seborey reagují na léčbu rychleji než příznaky hirsutismu a alopecie. Pokud je to nutné, po dosažení klinického zlepšení přestaňte užívat Androkur 10 a pokračujte v léčbě, používejte pouze Dianu 35.

Při používání Androkuru 10 se v některých případech projeví změny tělesné hmotnosti a sexuální touhy, pocit napětí v mléčných žlázách, pokles nálady.

V průběhu léčby se doporučuje pravidelně vyšetřovat funkci jater, protože benigní nádory jater jsou na pozadí Androkuru 10 pozorovány zřídka..

Příjem Androkuru 10 společně s Dianou 35 splňuje všechna pravidla pro užívání kombinované perorální antikoncepce. To platí pro vynechané pilulky a nutnost vyloučit těhotenství při absenci menstruačního krvácení během sedmidenní přestávky v užívání drog. Dojde-li k intermenstruačnímu špinění, neměly by být léky zrušeny, protože tyto jevy jsou přechodné povahy. Při silném a opakovaném krvácení je nutné provést gynekologické vyšetření, aby se vyloučily organické nemoci ženských pohlavních orgánů.

Ačkoli Diane 35 a Androkur 10 jsou schopny do určité míry potlačit produkci androgenů nadledvin, v případech výrazné patologie nadledvin je nutná cílená léčba. Léčba hyperandrogenismu nadledvin bude popsána dále v této kapitole..

Blokátory androgenových receptorů

Blokátory androenových receptorů zahrnují spironolakton, cyproteronacetát a flutamid. Kromě toho v této skupině zvážíme inhibitor aktivity 5 alfa-reduktázy - finasterid.

Spironolakton

Spironolakton je antagonista aldosteronu používaný především při léčbě hypertenze. Snížení nežádoucího růstu vlasů u žen s hirsutismem, které užívaly tento lék k léčbě hypertenze, vedlo k dalšímu výzkumu. Ukázalo se, že spironolakton s vysokou afinitou (67%) se váže na androgenní receptory a soutěží o receptor s dehydrotestosteronem. Po perorálním podání je spironolakton rychle metabolizován na kanrenon, který má také antiandrogenní vlastnosti, ale méně výrazné než spironolakton. Řada studií však prokázala dobrou účinnost u žen s mírným až středním hirsutismem. Spironolakton také vykazuje mírné progestogenní vlastnosti a inhibuje biosyntézu testosteronu, což vede k mírnému snížení hladiny testosteronu v krvi. Tyto účinky spironolaktonu jsou pozorovány při denní dávce 200-400 mg. Antiandrogenní vlastnosti spironolaktonu jsou navíc způsobeny jeho schopností inhibovat syntézu androgenů v kůře nadledvin, zvyšovat metabolickou clearance testosteronu a stimulovat přeměnu androgenů na estrogeny..

Spironolakton se obvykle podává v dávce 25 až 100 mg dvakrát denně. Je třeba poznamenat, že čím vyšší je dávka léku, tím výraznější je účinek terapie, je však třeba mít na paměti, že závažnost vedlejších účinků se také úměrně zvyšuje se zvyšující se dávkou. Optimální je zahájit léčbu dávkou 50 mg dvakrát denně. Pokud je po 6 měsících účinnost léčby považována za neuspokojivou, lze dávku léčiva zdvojnásobit. Maximální dávka spironolaktonu je 400 mg denně, avšak při této dávce je pozorována největší závažnost nežádoucích účinků. Místo zvýšení dávky léčiva lze zvýšit účinnost léčby, zejména u pacientek s hyperandrogenemií vaječníků, kombinací spironolaktonu s perorálními kontraceptivy. Užívání perorálních kontraceptiv spolu se spironolaktonem vám navíc umožňuje vyrovnat jeden z nejčastějších (až 25%) vedlejších účinků - zkrácení menstruačního cyklu (menstruační cyklus se zkracuje v průměru o dva týdny).

Mezi vedlejší účinky spironolaktonu patří také přechodná polyurie, která obvykle vymizí několik týdnů po zahájení léčby, nevolnost, dyspepsie, překrvení mléčných žláz. Spironolakton patří do skupiny draslík šetřících diuretik, a proto může selhání ledvin u pacienta vést k hyperkalemii, život ohrožujícímu stavu. Proto se při dlouhodobém užívání spironolaktonu doporučuje sledovat koncentraci draslíku v krvi. Spironolakton se také podává opatrně starším lidem, současně s diabetes mellitus a užívá léky, které přispívají k retenci draslíku v těle.

Flutamid

Flutamid je nesteroidní blokátor androgenních receptorů široce používaný při léčbě rakoviny prostaty. Flutamid také snižuje syntézu androgenů nadledvin.

Flutamid má dobrou účinnost při léčbě různých forem hirsutismu. Flutamid je předepisován v denní dávce 125-250 mg samostatně nebo v kombinaci s perorálními kontraceptivy. Léčba tímto lékem je dobře snášena, mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky patří suchá kůže, snížené libido, zvýšená chuť k jídlu atd. Flutamid je hepatotoxický, zejména při užívání vysokých dávek léku, proto je žádoucí sledovat jaterní enzymy na pozadí léčby flutamidem. Pokud dojde k těhotenství, léčba by měla být přerušena, protože flutamid může vést k narušení tvorby pohlavních orgánů u plodu. Široké použití flutamidu je omezeno jeho vysokými náklady.

Finasterid

Finasterid je inhibitor 5 alfa reduktázy, což je enzym odpovědný za přeměnu méně aktivního androgenu testosteronu na aktivnější, dehydrotestosteron. V terapeutických dávkách finasterid selektivně blokuje druhý typ tohoto receptoru, který převládá ve vlasových folikulech (první typ enzymu je charakteristický pro mazové žlázy).

Druhá alfa-reduktáza typu 5 hraje také klíčovou roli při maskulinizaci mužského plodu, a proto je užívání finasteridu po celou dobu těhotenství kontraindikováno.

Finasterid je předepsán v denní dávce 5 mg. Finasterid je stejně účinný jako flutamid, ale méně účinný než spironolakton nebo cyproteron-acetát. Možná je jmenování finasteridu v kombinaci s blokátory androgenních receptorů, což podle řady studií zvyšuje účinnost léčby. Vzhledem k nežádoucím účinkům na plod je finasterid nejlépe předepisován ženám po menopauze, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo striktně kombinovaly finasterid s perorálními kontraceptivy. Finasterid často není doprovázen závažnými vedlejšími účinky.

Nejpřijatelnější možností léčby pro pacienty s hirsutismem je tedy kombinace perorálních kontraceptiv s blokátory androgenových receptorů. Nejracionálnější je používat Diane 35 jako perorální antikoncepci, která již ve svém složení obsahuje progestogenovou složku s antiandrogenním účinkem. Nejlepší je kombinovat lékovou terapii s mechanickým odstraňováním chloupků pomocí elektrolýzy vlasových folikulů nebo laserového odstraňování chloupků pro větší účinnost. Je důležité vysvětlit pacientovi před zahájením léčby, že účinek terapie je pomalý a je možné posoudit dynamiku vymizení příznaků hirzutismu až po 6 měsících, kdy uplynul maximální cyklus růstu vlasů.

Adrenogenitální syndrom

Adrenogenitální syndrom je autozomálně recesivní porucha charakterizovaná nedostatkem řady enzymů v kůře nadledvin. Adrenogenitální syndrom se dělí na primární a sekundární. Primární adrenogenitální syndrom, v závislosti na deficitu určitého enzymu, je charakterizován vývojem falešného hermafroditismu, metabolickými poruchami a hypertenzním syndromem. Patofyziologie adrenogenitálního syndromu se redukuje na blokádu normálních enzymatických drah v kůře nadledvin, což vede k významnému snížení syntézy hlavního hormonu kortizolu a akumulaci mezilehlých hormonů. Nízká hladina kortizolu v krvi vede k aktivaci hypotalamo-hypofyzárního systému, který prostřednictvím mechanismu negativní zpětné vazby začíná produkovat nadměrné množství ACTH. To nakonec vede k hyperplazii nadledvin ak ještě větší akumulaci meziproduktů syntézy kortizolu. Meziprodukty jsou většinou androstendion, dehydroandrostendion a 17-hydroxyprogesteron, tj. Prekurzory syntézy aktivních androgenů. Jinými slovy, nedostatek řady enzymů v nadledvinách mění tuto žlázu na stálý zdroj nadměrné produkce preandrogenů, které jsou zase periferně metabolizovány na aktivní androgeny a způsobují rozvoj klinických příznaků. V závislosti na závažnosti poruch a na stadiu života, ve kterém se vyvinuly, se závažnost onemocnění může výrazně lišit.

Mezi nejčastější defekty patří: nedostatek 21-hydroxylázy; Nedostatek 3-beta-ol-dehydrogenázy a 11-beta-hydroxylázy.

Nedostatek těchto enzymů může mít různou závažnost, což určuje klinický obraz onemocnění od fatálních stavů po zcela asymptomatický průběh. Závažný nedostatek enzymatických systémů se obvykle označuje jako primární syndrom, protože příznaky onemocnění se začínají objevovat od okamžiku, kdy se vyvíjí plod. Mírný nebo mírný nedostatek enzymů, který se vyskytuje nejčastěji po nástupu puberty, označuje sekundární adrenogenitální syndrom.

Nedostatek 11 beta-hydroxylázy v primární formě syndromu vede k rozvoji virilizace různé závažnosti, stejně jako hypertenze, kardiomyopatie a retinopatie. Mírné formy nedostatku tohoto enzymu se projevují hirzutismem, akné a menstruačními nepravidelnostmi v postpubertálním období..

Nedostatek 3 beta-ol-dehydrogenázy je velmi vzácná forma adrenogenitálního syndromu. Nejčastěji se nedostatek tohoto enzymu projevuje rozvojem hirzutismu, akné a menstruačních nepravidelností v postpubertálním období..

Nejběžnější formou adrenogenitálního syndromu je nedostatek 21-hydroxylázy. Projevy této patologie jsou velmi rozmanité. Takzvaná „forma plýtvání solí“ je charakterizována vývojem hypovolemického stavu v prvních dvou týdnech života, který je komplikován hyponatremií, hypokalemií a acidózou. Tento stav je důsledkem nedostatečné syntézy aldosteronu. Souběžně s metabolickými poruchami u novorozenců se vyskytují jevy falešného hermafroditismu (zvětšený klitoris, fúze velkých stydkých pysků s přetrváváním urogenitálního sinu atd.)

Nedostatek 21-hydroxylázy se může projevit pouze virilními příznaky bez rozvoje metabolických poruch.

Mírný nedostatek 21-hydroxylázy se projevuje v pozdějším věku, po pubertě, a je charakterizován hirsutismem, menstruačními nepravidelnostmi a často neplodností. Tuto formu adrenogenitálního syndromu je třeba nejčastěji odlišovat od syndromu polycystických vaječníků..

Závažnost nedostatku enzymů kůry nadledvin je obecně určena množstvím produkovaného kortizolu, a tak prostřednictvím mechanismu negativní zpětné vazby určuje závažnost hyperplazie samotných nadledvin. S primárním adrenogenitálním syndromem se obvykle setkávají dětští endokrinologové, v souvislosti s nimiž budeme dále diskutovat hlavně o sekundární formě onemocnění..

Vliv androgenů na tělo ženy v různých obdobích jejího zrání je nejednoznačný. V dřívějších stádiích to může vést k organickým poruchám, které se projevují hypoplázií dělohy a infantilismem vnějších pohlavních orgánů a mléčných žláz s charakteristickými příznaky androgenního vlivu (zvětšení klitorisu). Postava dívky v raných stádiích, vystavená zvýšenému vlivu androgenů, nese také charakteristické rysy izosexuální povahy, výraznější svalovou hmotu, projevy hirsutismu různé závažnosti, časné akné a mastnotu pokožky. Mohou také nastat charakteristické změny chování charakterizované zvýšeným libidem a agresivitou.

S ultrazvukem může být obraz velmi různorodý: od zcela normální struktury po detekci výrazné hypoplázie dělohy a vaječníků. Poměrně často je detekována morfologie polycystických vaječníků, což vyžaduje diferenciální diagnostiku se syndromem polycystických vaječníků.

Diagnóza sekundárního adenogenitálního syndromu je založena hlavně na laboratorních parametrech. Začněte stanovením ranní koncentrace 17-hydroxyprogesteronu během folikulární fáze menstruačního cyklu. Hodnota 17-hydroxyprogesteronu pod 200 ng / dl zcela vylučuje diagnózu.

  • 17-hydroxyprogesteron více než 500 ng / dl - plně potvrzuje diagnózu, další výzkum není nutný;
  • 17-hydroxyprogesteron 200 až 500 ng / dL - k potvrzení diagnózy je vyžadován test ACTH;
  • ACTH test: intravenózně se vstříkne 0,25 mg ACTH 1-24 (kotrosin) a po 1 hodině se vyšetří hladina 17-hydroxyprogesteronu;
  • Pokud je po testu s ACTH hladina 17-hydroxyprogesteronu vyšší než 1 000 ng / dl, diagnóza je adrenogenitální syndrom;

Léčba adrenogenitálního syndromu spočívá v potlačení nadměrné produkce ACTH a tím snížení zvýšené produkce androgenů v nadledvinách. Pro tento účel se nejčastěji používá dexamethason v dávce 0,5 mg v noci. Během léčby jsou obvykle sledovány hladiny kortizolu v krvi. V poslední době se pro snížení závažnosti nežádoucích účinků místo dexamethasonu používá prednison..

Léčba primárního adrenogenitálního syndromu se provádí ve specializovaných lékařských zařízeních s rozsáhlými zkušenostmi s léčbou těchto pacientů.

Stromální hyperhekóza

Termínem stromální hypertekóza se rozumí přítomnost luteinizovaných stromálních buněk mimo folikulární aparát vaječníků. Toto onemocnění je obvykle diagnostikováno ve věku 60 až 80 let a je charakterizováno hyperandrogenismem, rakovinou endometria, obezitou, hypertenzí a poruchou glukózové tolerance..

U pacientů v reprodukčním věku se hyperhekóza může projevit výraznými příznaky virilizace, obezity a hypertenze. Hyperinzulinemie a porucha glukózové tolerance se vyskytují u více než 90% žen s tímto onemocněním a pravděpodobně hrají roli v etiologii a patogenezi stromální luteinizace a rozvoji hyperandrogenismu.

Laboratorní studie s hypertekózou odhalily zvýšené hodnoty testosteronu, dihydrotestosteronu a androstendionu až na hodnoty pozorované u mužů. Poměr estradiolu k estronu v krvi se mění v důsledku zvýšené periferní aromatizace androgenů na estron.

Léčba hyperhekózy je převážně chirurgická, včetně klínové resekce vaječníků u mírných forem onemocnění nebo bilaterální ooforektomie u těžkých forem hypertekózy. Existují také zprávy o úspěšném použití agonistů hormonů uvolňujících gonadotropin k léčbě tohoto onemocnění..

Definice

V roce 1934 Stein a Leventhal zvěčnili svá jména tím, že nejprve popsali 7 pacientů s amenoreou a polycystickou morfologií vaječníků. Selhání konzervativní léčby těchto žen si vyžádalo chirurgický zákrok, při kterém jim našli zvětšené vaječníky se zesílenou tobolkou a mnoho malých folikulů. Předpokládalo se, že základem tohoto onemocnění je zesílená ovariální kapsle, což bylo nepřímo potvrzeno účinností resekce tří čtvrtin postižených vaječníků..

Uplynuly roky a zdokonalování základních znalostí a laboratorních schopností otevřelo stále více nových aspektů tohoto onemocnění, ale dodnes zůstává syndrom polycystických vaječníků (PCOS) jednou z nejznámějších gynekologických patologií..

V domácí literatuře je obvyklé dělit polycystické vaječníky (PCO) na primární (onemocnění polycystických vaječníků) a sekundární. Zahraniční klasifikace takové rozdělení, používající termín PCOS, nepředpokládají pouze na primární PCOS, ale sekundární, s ohledem na ty choroby, jejichž jsou příznakem. Zdá se nám, že tato konkrétní klasifikace je logičtější..

Diagnostika

Podle moderních konceptů není pro diagnózu nutná přítomnost všech klasických příznaků PCOS, jako je amenorea, neplodnost, hirzutismus a obezita. Ačkoli v definici PCOS existuje značná kontroverze, nejpřijatelnější je definice formulovaná v roce 1990 na konferenci pořádané Národním institutem zdraví dětí a lidského rozvoje a Národními instituty zdraví USA (NICHHD / NIH). Podle něj pro diagnostiku PCOS musí mít pacient v pořadí podle důležitosti: a) hyperandrogenismus, diagnostikovaný klinicky nebo laboratorně; b) poruchy ovulace; a c) vyloučení dalších příčin hyperandrogenismu, jako je adrenogenitální syndrom, Cushingův syndrom, hyperprolaktinémie, nádor produkující androgen atd. S přihlédnutím k výše uvedeným diagnostickým kritériím je výskyt tohoto onemocnění od 1 do 7%.

I přes přijatá kritéria je extrémně obtížné diagnostikovat tento syndrom. To je do značné míry způsobeno velkou variabilitou frekvence výskytu určitých příznaků u žen trpících tímto onemocněním..

Jak bylo možné zjistit při analýze velkých skupin žen s PCOS, amenorea nebo oligomenorea se vyskytují pouze ve 47-66% případů. Klinické projevy hyperandrogenismu, jako je hirsutismus, jsou pozorovány v průměru u 70% a akné u 25-35% pacientů, projev těchto příznaků však do značné míry závisí na etnických faktorech a také na aktivitě 5-alfa reduktázy v kůži. Virilizace je extrémně vzácná a vždy se vyvíjí postupně.

Obezita, když je index tělesné hmotnosti (BMI) vyšší než 25, je stanovena u 35–50% žen s PCOS a vyznačuje se vyšším výskytem hirzutismu, neplodnosti a zhoršené ovulační funkce. Celkově je obezita vždy spojena se závažnějšími příznaky PCOS..

Změny laboratorních parametrů v PCOS jsou také velmi variabilní. Jak je uvedeno výše, hyperandrogenismus je jedním z hlavních příznaků diagnózy PCOS. Bylo zjištěno, že zvýšení hladiny volného testosteronu je pozorováno u 88% žen se známkami hirzutismu a oligomenorey, zatímco jeho hodnota je vyšší než u žen s jinými příčinami poruch ovulace, s výjimkou nádoru produkujícího androgen. V praxi se k detekci hyperandrogenismu ve většině případů používá stanovení koncentrace celkového testosteronu v krevním séru. Srovnávací analýza 6 nejčastěji používaných souprav pro stanovení celkového testosteronu s kontrolou výsledků metodami používanými ve výzkumných laboratořích ukázala významnou variabilitu mezi hodnotami koncentrace celkového testosteronu mezi testovanými soupravami a ukazateli získanými u stejných pacientů ve výzkumných laboratořích (od 57% do 115% ). Největší rozdíl byl pozorován mezi výsledky získanými u pacientů s nízkou a normální hladinou SHBG (globulin vázající pohlavní hormony). Tato skutečnost má velký význam, protože u pacientů s PCOS často dochází ke snížení hladiny SHBG v důsledku hyperinzulinémie a inhibičního účinku hyperandrogenismu na syntézu tohoto proteinu v játrech. Kromě toho pulzující povaha sekrece prehormonů nadledvinami a cyklické procesy ve vaječnících během menstruačního cyklu také způsobují kolísání koncentrace androgenů v krvi. K opravě chybných indikátorů řada autorů navrhla provést opakované studie koncentrace testosteronu v séru. Nepřesnost laboratorních parametrů tak může vysvětlit nepřítomnost hyperandrogenemie u žen se známkami hirzutismu a současně může odlišná citlivost tkáně na androgeny, většinou spojená s etnickými důvody, určit absenci klinických projevů zvýšení hladiny androgenů v krvi. Právě z těchto pozic je formulováno kritérium pro diagnostiku PCOS, což naznačuje přítomnost klinických nebo laboratorních známek hyperandrogenismu..

Je známo, že 75% žen s PCOS má zvýšenou hladinu LH v krvi, což je důsledkem vysoké amplitudy a frekvence jejího vylučování hypofýzou. Poměr LH / FSH je poměrně běžně používanou diagnostickou funkcí, ale je také relativně nespolehlivým kritériem pro diagnostiku PCOS. Existuje pro to několik důvodů: zaprvé je to kvůli pulzující povaze sekrece LH, která omezuje význam jednoho měření. Zadruhé, použití různých metod pro stanovení LH má poměrně protichůdné výsledky, zatímco bylo spolehlivě prokázáno, že metoda radioimunoanalýzy má výraznou tendenci k nadměrné diagnóze. Zatřetí existují studie, které prokázaly přítomnost vysoké hodnoty poměru LH / FSH u některých zdravých žen v časné folikulární fázi cyklu, navíc neexistuje jasná představa o tom, jaký je poměr LH / FSH prahovou hodnotou, aby se stal kritériem pro stanovení diagnózy PCOS.... Za čtvrté, bylo zjištěno, že BMI u pacientů s PCOS má inverzní vztah k amplitudě sekrece LH a jeho bazální úrovni, což významně omezuje diagnostický význam poměru LH / FSH u žen se zvýšeným BMI. Nakonec sporadická ovulace u žen s PCOS může normalizovat poměr LH / FSH během 2–3 týdnů po ovulaci..

Ultrazvukové vyšetření vaječníků je rutinní diagnostický test pro PCOS. Počet folikulů je nejčastěji používaným parametrem k popisu polycystických vaječníků. Většina vědců souhlasí s tím, že polycystické vaječníky se vyznačují přítomností více než 10 folikulů, jejichž velikost se pohybuje v průměru od 2 do 8 mm. Často se také zvyšuje objem vaječníků, v průměru 1,5 - 3krát. Zvýšení hustoty ozvěny ovariálního stromatu je ve většině případů pravděpodobně subjektivní. Pomocí kvantitativní techniky podobné texturní analýze bylo prokázáno, že neexistují žádné rozdíly v echogenicitě stromatu normálních a polycystických vaječníků, což opět zdůrazňuje subjektivní povahu znaku. Pocit zvýšené hustoty ovariálního stromatu je zjevně spojen s kontrastem mezi hustotou ozvěny folikulů a stromatu. Celkově neexistuje žádná významná kontroverze ohledně ultrazvukových známek polycystických vaječníků, zatímco role polycystických vaječníků při diagnostice PCOS zůstává kontroverzní..

Jak bylo prokázáno ve velkých sériích studií, v přítomnosti ultrazvukového obrazu polycystických vaječníků jsou klinické a biochemické příznaky syndromu pozorovány u 50-75% žen. Polycystické vaječníky jsou nejčastěji spojeny s menstruačními nepravidelnostmi a hirzutismem (60–70%) a méně často se změnami poměru LH / FSH (asi 40%). Kombinace polycystických vaječníků se všemi diagnostickými kritérii pro syndrom je pozorována v průměru v 55% případů. Ve studii zdravých dobrovolníků pomocí ultrazvukového vyšetření bylo u 22% zjištěno, že mají polycystické vaječníky. V běžné populaci, v závislosti na věku, je polycystická morfologie vaječníků detekována v 6-14% případů bez dalších známek onemocnění. Vzhledem k tomu, že třetím diagnostickým kritériem PCOS je vyloučení jiných příčin hyperandrogenismu, je důležité poznamenat, že 55% žen s adrenogenitálním syndromem má při ultrazvukovém skenování typický obraz polycystických vaječníků..

Ultrazvukové vyšetření vaječníků tedy není nutné pro diagnostiku PCOS, protože nemá dostatečnou důkazní hodnotu při absenci dalších kritérií. Ačkoli velké množství studií ukazuje souvislost mezi polycystickými vaječníky a hyperandrogenismem nebo poruchami ovulace, stále lze předpokládat, že přítomnost polycystických vaječníků je rizikovým faktorem nebo předzvěstem vzniku skutečného syndromu..

Výše uvedené, obecně protichůdné údaje, opět dokazují obtížnost stanovení diagnózy PCOS. Aby se zabránilo nadměrné diagnóze tohoto onemocnění, je nesmírně důležité adekvátně posoudit diagnostickou hodnotu všech zjištěných klinických příznaků. Zdůrazňujeme, že PCOS je diagnóza vyloučení a je méně častá než její jednotlivé klinické příznaky..

Patogeneze

Přes četné studie nebylo dosud možné formulovat jediný obecně přijímaný koncept patogeneze PCOS. Jeho tvorba do značné míry závisí na odpovědi na otázku: jaká je primární porucha, která spouští vývoj tohoto syndromu? V současné době se v patogenezi PCOS poruchy rozlišují ve čtyřech různých částech neuroendokrinního systému, přičemž každá z nich, za jiných podmínek, může mít spouštěcí roli. Jedná se o poruchy na úrovni vaječníků, nadledvin, hypotalamo-hypofyzárního systému a periferních tkání citlivých na inzulín.

Regulace produkce intraovariálního androgenu je nezbytná pro normální fungování vaječníků. Androgeny jsou pro vaječníky „nezbytným zlem“; na jedné straně jsou androgeny povinným substrátem pro syntézu estradiolu, který zajišťuje růst folikulů, na druhé straně přebytek androgenů brání normálnímu vývoji folikulů, narušuje proces selekce dominantního folikulu a způsobuje atrézii. Syntéza androgenu by tedy měla být udržována na minimální úrovni požadované pro vaječníky..

Je známo, že hyperandrogenemie v PCOS je většinou způsobena androgeny ovariálního původu, což po dlouhou dobu vedlo k domněnce přítomnosti specifické mutace v genech kódujících enzymy podílející se na syntéze androgenů vaječníky. Přes četné studie nebyl nalezen specifický defekt v enzymatických systémech, který se vyskytuje ve většině vaječníků v PCOS. Zároveň se ukázalo, že se zvyšuje aktivita enzymových systémů, zejména cytochromu P450c17, což pravděpodobně odpovídá stavu dysregulace než projevu mutace..

Enzymové systémy odpovědné za syntézu androgenů ve vaječnících jsou umístěny v teku a hlavním regulátorem těchto systémů je LH. Je třeba poznamenat, že v PCOS vykazují buňky theca přecitlivělost na účinky LH. Normálně se regulace stimulačního účinku LH na buňky theca provádí pomocí mechanismu homologní desenzibilizace LH receptorů. Nadměrná stimulace LH zpočátku vede k down-regulaci jeho receptorů a poté ke snížení aktivity 17-hydroxylázy / 17,20-lyázy cytochromu P450c17. Aktivita tohoto cytochromu je klíčová při regulaci syntézy androgenu. Studie tohoto cytochromu ve vaječnících u pacientů s PCOS odhalila, že jeho dysregulace je založena na nadměrné fosforylaci serinové báze ve struktuře tohoto enzymu..

Mechanismus vývoje přecitlivělosti buněk theca na LH je založen na schopnosti inzulínu a inzulinem podobných růstových faktorů I a II (IGF) blokovat mechanismus homologní desenzitizace LH receptorů prostřednictvím jejich specifických receptorů. To výrazně zvyšuje stimulační účinek LH na produkci androgenu buňkami theca. Kromě toho inzulín způsobuje předčasnou citlivost LH na granulózní buňky, což způsobuje terminální diferenciaci (luteinizaci) 5-8 mm folikulů (normálně se granulózní buňky v dominantním folikulu stanou citlivými na LH, pokud jejich velikost přesáhne 10 mm). To vede k zastavení růstu antrálních folikulů a jejich atrézie. Kromě výše popsaných účinků zvyšuje inzulin společně s IGF I a II, bez ohledu na LH, sekreci androgenů buňkami theca a také stimuluje proliferaci buněk vaječníkových stromů..

Zvýšení sekrece LH hypofýzou tedy zjevně není primární poruchou, protože jak je popsáno výše, v normě je nadměrná stimulace LH regulována mechanismem desenzitizace receptoru. Nadměrná sekrece LH hypofýzou, pozorovaná u většiny pacientů s PCOS, má sekundární povahu a jejím úkolem je pouze zvýšit intraovariální defekt..

Granulózové buňky také hrají roli ve vývoji poruch steroidogeneze ve vaječnících. IGF, analogicky s buňkami theca, způsobuje přecitlivělost buněk granulózy na FSH, což kompenzuje jeho relativně nízkou hladinu v důsledku hyperestrogenismu. FSH zase indukuje expresi různých parakrinních faktorů, které mohou ovlivnit produkci androgenů v technice, zejména zvyšují počet LH receptorů. FSH také stimuluje produkci inhibinu, jehož koncentrace se zvyšuje u pacientů s PCOS. Inhibin stimuluje syntézu androgenů, zatímco androgeny stimulují produkci inhibinu, čímž uzavírají jeden ze začarovaných kruhů patogeneze PCOS.

Nadledviny také přispívají k rozvoji hyperandrogenismu u pacientů s PCOS. Zvýšení sérové ​​koncentrace DHEAS je detekováno podle různých autorů ve 25-60% případů. Většina autorů souhlasí s tím, že nejčastějším porušením steroidogeneze v nadledvinách u PCOS je dysregulace aktivity 17-hydroxylázy a 17,20 lyázy cytochromu P450c17. Stejně jako ve vaječnících je mechanismus dysregulace těchto enzymů způsoben přecitlivělostí nadledvin na ACTH. Vývoj přecitlivělosti nadledvin je založen na senzibilizačním účinku inzulínu a IGF, který vede ke zvýšené aktivaci enzymatických systémů v reakci na standardní stimuly ACTH. Selektivní zvýšení aktivity cytochromu P450c17 je spojeno s výraznějším stimulačním účinkem inzulínu a IGF na něj. Tato selektivita, stejně jako ve vaječníku, je pravděpodobně založena na nadměrné serinové fosforylaci..

Ke zvýšené sekreci LH hypofýzou u pacientů s PCOS dochází v průměru u 75%. Pro vysvětlení tohoto jevu byla navržena řada hypotéz, zejména se předpokládá, že existuje porucha na úrovni hypotalamu, hypofýzy a systému zpětné vazby pohlavních hormonů.

Povaha produkce gonadotropinů hypofýzou je určena amplitudou a frekvencí pulzního generátoru, který vylučuje GnRH. Nízká frekvence sekrece GnRH podporuje produkci FSH a vysoká frekvence sekrece LH. Závislost produkce gonadotropinů na frekvenci sekrece GnRH je pravděpodobně způsobena následujícím mechanismem. Bylo zjištěno, že aktivin a follistatin jsou produkovány v hypofýze, aktivin zvyšuje produkci beta-podjednotky FSH gonadotropy, zatímco follistatin aktivuje aktivin. Vysoká frekvence a amplituda sekrece GnRH stimuluje produkci follistatinu, což vede k inaktivaci aktivinu a ke snížení produkce FSH, což podporuje produkci LH.

Změny v aktivitě generátoru pulzů GnRH u pacientů s PCOS byly dříve spojeny s hyperestrogenemií způsobenou periferní aromatizací androgenů na estron. Tato hypotéza naznačuje, že estrogeny stimulují produkci LH ve formě pozitivní zpětné vazby, ke které dochází během preovulačního období. Tato teorie však nebyla potvrzena..

Androgeny in vitro zvyšují frekvenci sekrece GnRH, což vede ke zvýšení produkce LH. Důkazy z klinických studií ukazují kontroverzní účinky androgenů. U žen s primárním AHS nebo se současnými hladinami LH jsou zvýšené a antiandrogenní terapie vede k normalizaci hodnot LH. Exogenní podávání testosteronu zároveň nezvyšuje produkci LH hypofýzou a vyšší koncentrace testosteronu produkci LH dokonce potlačují. Je známo, že poruchy spojené s PCOS se obvykle vyvíjejí z menarché. Je nejpravděpodobnější, že přebytek androgenů působí patologický stimul na generátor pulzů GnRH během formování menstruační funkce, což vede k jeho „přeprogramování“. V jedné studii tedy bylo prokázáno, že u pacientů s primární (vrozenou) formou AHS je zjištěno porušení sekrece LH, zatímco v případě sekundárního AHS takové změny chyběly..

U zdravých adolescentů během rané puberty je pro vývoj folikulů a produkci ovariálních steroidů vyžadována vysoká frekvence a amplituda sekrece GnRH, zpočátku v malém množství. Navzdory nízké koncentraci jsou estradiol a progesteron schopné zpomalit generátor pulzů GnRH, což zvyšuje produkci FSH pro další zrání folikulů. V následujících cyklech postupné zvyšování koncentrace estradiolu a progesteronu zajišťuje adekvátní zpomalení pulzního generátoru, což vede k úplné sekreci FSH a tvorbě ovulačního menstruačního cyklu. Později, pravidelně se vyskytující u zdravé ženy, anovulační cykly nezabrání v budoucnu nástupu ovulačních cyklů, protože je zachován normální práh citlivosti generátoru pulzů na inhibiční účinek progesteronu. Nízké koncentrace estradiolu a progesteronu v luteální fázi anovulačního menstruačního cyklu tedy vedou ke stejnému zpomalení sekrece GnRH jako v ovulačním cyklu, což dokazuje, že generátor pulsů GnRH je normálně citlivý na nízké koncentrace pohlavních hormonů.

Lze předpokládat, že v raných fázích vývoje PCOS, již v rané pubertě, generátor pulzů GnRH získává odolnost vůči inhibičním účinkům nízkých koncentrací estradiolu a progesteronu, což může být způsobeno „přeprogramováním“ účinku androgenů. Zejména taková rezistence byla zjištěna u pacientů s PCOS. Vysoká frekvence generátoru pulzů GnRH vede k deficitu FSH, který narušuje vývoj folikulů a vede k ještě většímu potlačení produkce estrogenu ve vaječnících. Současně zvýšená produkce LH kvůli neustále vysoké frekvenci sekrece GnRH zhoršuje, jak je popsáno výše, poruchy na úrovni vaječníků, což vede k rozvoji hyperandrogenismu..

Poprvé byla souvislost mezi narušeným metabolismem sacharidů a hyperandrogenismem uvedena v roce 1921 Achardem a Thiersem, kteří popsali stav, který se obrazně nazývá „cukrovka u vousatých žen“. V současné době je již všeobecně přijímáno, že existuje souvislost mezi inulinovou rezistencí (IR) a PCOS, zatímco dřívější IR byl považován za charakteristiku PCOS spojené s obezitou, ale v poslední době se ukázalo, že IR se vyskytuje také při absenci zvýšeného BMI..

Inzulinovou rezistencí se rozumí snížení citlivosti buněk na inzulín, což vede k hyperinzulinémii. Existují dva typy IR, A a B. IR typu A je spojen s přítomností mutace v genu kódujícím inzulínový receptor a typ B je spojen s přítomností protilátek proti inzulínovým receptorům. U pacientů s PCOS nebyly mutace v genu inzulínového receptoru detekovány a protilátky proti receptorům jsou detekovány pouze u malého počtu pacientů. Závažné IR někdy vede k rozvoji takzvaného syndromu HAIR-AN (první písmena z anglických slov: hyperandrogenismus, inzulínová rezistence, acanthosis nigricans), který je detekován u některých pacientů s PCOS..

Většina vědců souhlasí s tím, že IR u pacientů s PCOS je spojena s defektem v postreceptorové části inzulínového receptoru. Po navázání inzulínu na jeho receptor dochází k autofosforylaci tyrosinové báze intracytoplazmatické části receptoru, což umožňuje další fosforylaci dalších intracelulárních substrátů, jako je IRS-1 (inzulinový receptorový substrát-1). Fosforylace serinové báze je jedním z univerzálních mechanismů inhibice různých intracelulárních procesů. Nejpravděpodobnějším mechanismem vývoje IR u pacientů s PCOS je tedy fosforylace serinu v intracytoplazmatické části inzulínového receptoru a ve struktuře IRS-1. Vzhledem k tomu, že IR je výraznější u pacientů s PCOS spojeným se zvýšeným BMI, je TNF-alfa produkovaný adipocyty pravděpodobným kandidátem na roli induktoru fosforylace serinu..

Jak je uvedeno výše, fosforylace serinové báze je základem dysregulace cytochromu P450c17 ve vaječnících a nadledvinách u pacientů s PCOS. To umožnilo formulovat nový model pro vývoj PCOS, kde se do popředí dostává defekt kinázy, která nadměrně fosforyluje serinové báze v inzulínových receptorech a cytochromu P450c17..

Je důležité si uvědomit, že porucha postreceptorových mechanismů inzulínu se projevuje pouze poruchami jeho metabolické funkce, zatímco aktivita inzulínu ve vztahu k orgánům reprodukčního systému zůstává nezměněna..

Jak je popsáno výše, hyperinzulinémie způsobená IR hraje důležitou roli ve vývoji a / nebo zhoršení poruch ve vaječnících, nadledvinách a v hypotalamo-hypofyzárním systému. Obecně je IR jedinou jedinečnou charakteristikou PCOS, která jej odlišuje od jiných stavů doprovázených hyperandrogenismem a narušenou ovulační funkcí, i když je v průměru pozorována u 50% pacientů.

Patogenezi PCOS lze tedy prezentovat následovně. Kvůli genetickému defektu jedné z kináz dochází k fosforylaci serinových bází, což se projevuje porušením postreceptorového mechanismu působení inzulínu s rozvojem inzulínové rezistence a dysregulací cytochromu P450c17 ve vaječnících a nadledvinách. Tato kombinace poruch vede k rozvoji nadměrné adrenarche, což zase přispívá k rozvoji rezistence generátoru pulzů GnRH vůči inhibičním účinkům nízkých koncentrací estradiolu a progesteronu. Při absenci inhibičních stimulů upřednostňuje vysoká frekvence sekrece GnRH sekreci LH. Ve vaječnících je narušeno zrání folikulů, které se zhoršuje účinkem hyperinzulinémie. Inzulin společně s IGF blokuje homologní desyncitizaci LH receptorů, což vede ke zvýšení účinku LH na produkci androgenů v buňkách theca, což zhoršuje dysregulaci cytochromu P450c17 a také způsobuje předčasnou luteinizaci buněk granulózy, což přispívá k zastavení růstu folikulů. Inzulín také senzibilizuje granulózové buňky na účinky FSH, což kompenzuje jejich relativní nedostatek, FSH zase indukuje expresi LH receptorů v těle a stimuluje produkci inhibinu, což zvyšuje syntézu androgenů, androgeny zvyšují produkci inhibinu a uzavírají začarovaný kruh. Kromě toho se zdá, že inzulín zvyšuje účinek GnRH na produkci LH v hypofýze. Nakonec se vyvine stav charakterizovaný hyperandrogenismem a anovulací..

Navzdory intenzivnímu výzkumu etiologie a patogeneze PCOS stále představují pouze soubor faktů, spojených různými hypotézami, z nichž jednu jsme popsali výše. Je zřejmé, že inzulínová rezistence hraje důležitou roli v patogenezi tohoto syndromu, který se v poslední době stále více potvrzuje v důsledku úspěšné léčby PCOS s použitím perorálních léků snižujících obsah cukru, z nichž jedním je metformin. Důležitým, dosud nevyřešeným problémem patogeneze PCOS je stanovení pravděpodobného defektu genu odpovědného za fosforylaci serinu a přesný mechanismus jeho dědičnosti. Dalším nevyřešeným problémem je nadměrná diagnóza tohoto onemocnění spojená s nedostatkem jasných, obecně přijímaných kritérií pro stanovení diagnózy, což s sebou nese neodůvodněný chirurgický zákrok, jehož výsledkem je časné vyčerpání vaječníků. Nicméně již nyní může odmítnutí čistě ultrazvukové diagnostiky PCOS a adekvátní vyhodnocení všech zjištěných příznaků situaci výrazně zlepšit..

Léčba syndromu polycystických vaječníků

Perorální hypoglykemické léky

V zásadě neexistují jednoznačné nápady, jak identifikovat inzulínovou rezistenci a hyperinzulinémii. Laboratorní testy používané ke stanovení inzulínové rezistence zahrnují:

  • koncentrace inzulínu nalačno a poměr glukózy k inzulínu
  • měření hladin glukózy a inzulínu po perorálním nebo intravenózním podání glukózy;
  • měření hladin glukózy po intravenózním podání inzulínu;
  • test glukózové tolerance.

Všechny výše uvedené laboratorní testy jsou však specifické, ale nejsou dostatečně citlivé. Například přítomnost hyperinzulinémie nalačno je vždy spojena s inzulínovou rezistencí, zároveň u mnoha žen rezistentních na inzulín není hyperinzulinémie nalačno detekována. Jedinou laboratorní technikou, která je citlivá a specifická pro detekci inzulínové rezistence, je test glukózové tolerance, ale je velmi obtížné jej nastavit, a proto se v každodenní klinické praxi používá jen zřídka. Dokud tedy nebude vyvinuta specifická a citlivá laboratorní diagnóza inzulínové rezistence, která je dostatečná pro rutinní použití, lékař bude muset provést diagnózu na základě klinických příznaků pomocí jednoduchých laboratorních testů..

Klinické příznaky inzulínové rezistence jsou uvedeny v tabulce:

  • BMI nad 27 kg / m2;
  • Poměr objemu boků k objemu ramenního pletence je více než 0,85;
  • Pas přes 100 cm;
  • Acanthosis nigricans.

Většina z těchto klinických příznaků inzulínové rezistence je specifická, ale zároveň necitlivá. Například přítomnost acanthosis nigricans vždy naznačuje přítomnost inzulínové rezistence, ale mnoho žen s inzulínovou rezistencí nemá acanthosis nigricans. Přístup k diagnostice inzulínové rezistence by tedy měl být komplexní a měl by zahrnovat hodnocení klinických příznaků a údajů laboratorních testů..

Index tělesné hmotnosti je hlavním determinantem inzulínové rezistence a hyperinzulinémie. Ženy s BMI vyšším než 27 kg / m2 mají často sníženou glukózovou toleranci. Pokud BMI přesáhne 30 kg / m2, lze potvrdit přítomnost inzulínové rezistence. Naopak je extrémně vzácné diagnostikovat inzulínovou rezistenci, pokud je BMI nižší než 22 kg / m2..

Na základě mnoha studií bylo možné prokázat, že snížení nadváhy u žen s hyperandrogenismem a inzulínovou rezistencí vede ke snížení hladiny androgenů v krvi, obnovení funkce ovulace a v důsledku toho k rozvoji těhotenství..

Úbytek hmotnosti je však poměrně složitý proces, a proto se k normalizaci metabolických poruch, které jsou součástí PCOS, používají perorální léky snižující obsah cukru..

Metformin byl poprvé syntetizován v roce 1957 a začal se používat v klinické praxi k léčbě diabetes mellitus 2. typu. Patří do skupiny biguanidů a vede ke snížení hladiny inzulínu v krvi, aniž by způsoboval hypoglykemii. Metformin také nevede ke zvýšení hladiny inzulínu, ale naopak potlačuje nadměrnou syntézu glukózy v játrech potlačením glukoneogeneze. Metformin zvyšuje citlivost tkání na inzulín, což je potvrzeno zejména snížením potřeby inzulínu při užívání tohoto léku u pacientů s prvním typem diabetes mellitus.

První zpráva o užívání metforminu u pacientů s PCOS byla publikována v roce 1994. V této studii bylo 26 obézních žen s PCOS léčeno metforminem 1500 mg denně po dobu 8 týdnů. Na konci období léčby bylo pozorováno významné snížení hladin inzulínu a testosteronu v krvi. Kromě těchto výsledků tři z 26 žen otěhotněly.

V celé řadě dalších studií bylo spolehlivě prokázáno, že léčba metforminem vede ke snížení hladin produkce LH stimulované GnRH, ke zvýšení koncentrace PSGH a hladina testosteronu klesá v průměru o 40-60%..

Vysoké dávky metforminu (1 500 mg denně) jsou způsobeny hlavně podáváním tohoto léku obézním ženám s PCOS. Asi 20% žen s PCOS má však normální tělesnou hmotnost. Metformin byl u těchto pacientů obvykle předepisován v nižších dávkách s postupným zvyšováním dávky v závislosti na dynamice laboratorních parametrů. Počáteční dávka metforminu byla tedy 500 mg denně, poté byla dávka zvýšena o 500 mg jednou týdně. V některých případech může dávka dosáhnout 2 000 mg denně..

Účinnost léčby metforminem u žen s normální tělesnou hmotností byla vyšší než u pacientů s PCOS uprostřed obezity.

Klinicky se na pozadí léčby metforminem u pacientů s PCOS normalizuje menstruační cyklus, v některých případech se obnovuje ovulační funkce nezávisle. U některých pacientek, u kterých předchozí pokusy o indukci ovulace přípravkem Clostilbegit nebyly úspěšné, zvyšuje léčba metforminem pravděpodobnost ovulace o 80–90% v indukčních cyklech následujících po léčbě metforminem..

Metformin má u žen s PCOS pozitivní vliv na těhotenství. Je známo, že na pozadí PCOS se frekvence opakovaných potratů pohybuje od 30 do 50%. Navíc zvýšení koncentrace testosteronu v krvi během těhotenství u pacientů s PCOS vede k možnosti virilizace ženského plodu..

Příčinou opakovaného potratu může být negativní účinek hyperinzulinémie na faktory přispívající k procesu nidace. Nedávno bylo zjištěno, že protein-1 vázající růstový faktor podobný inzulínu a glykodelin vylučovaný endometriem mají velký význam pro vývoj a prodloužení těhotenství. Předpokládá se, že glykodelin hraje roli při potlačení imunitní odpovědi matky na vývoj embrya, zejména bylo zjištěno, že u žen s opakovaným potratem je koncentrace tohoto proteinu v endometriu snížena. Předběžný průběh léčby metforminem před indukcí ovulace klostilbegitem vede ke zvýšení koncentrace glykodelinu během luteální fáze menstruačního cyklu. To obecně ovlivňuje snížení frekvence předčasného ukončení těhotenství u pacientek s PCOS léčených metforminem. Pokles hladin inzulínu během indukce ovulace má tedy pozitivní vliv na stav endometria a přispívá k procesům spojeným s nidací a následným vývojem těhotenství..

Jedním z projevů syndromu polycystických vaječníků jsou metabolické poruchy, zejména syndrom X, charakterizovaný hyperinzulinemií, hyperlipidemií a hypertenzí. Hyperlipidemie u pacientů s PCOS je doprovázena poklesem HDL cholesterolu na pozadí zvýšení hladin triglyceridů, a proto mají ženy s PCOS zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění. PCOS navíc výrazně zvyšuje pravděpodobnost vzniku cukrovky 2. typu..

Na rozdíl od jiných léků používaných k léčbě PCOS je pouze metformin schopen vyrovnat projevy metabolického syndromu. Ukázalo se tedy, že dlouhodobé užívání metforminu snižuje krevní tlak, snižuje hladiny triglyceridů a koncentraci prvního typu inhibitoru aktivátoru plazminogenu, který je zodpovědný za rozvoj trombotických komplikací. Řada autorů také odhalila schopnost metforminu zvyšovat hladinu HDL v krvi u pacientů s PCOS..

Kompletní a nejvíce patofyziologická léčba PCOS spolu s induktory ovulace by tedy měla zahrnovat jmenování perorálních léků snižujících hladinu cukru, z nichž jedním je metformin. Léčba metforminem je s největší pravděpodobností zaměřena na hlavní vazby v patogenezi PCOS, která vede nejen k vyrovnání fenoménů metabolického syndromu a eliminaci hyperinzulinémie, ale také k současnému snížení hladin androgenů, obnovení normálního menstruačního cyklu a v některých případech k nezávislému obnovení ovulace. Užívání metforminu navíc značně usnadňuje indukci ovulace přípravkem Clostilbegit, a to i v případech, kdy byly dlouhodobé indukční protokoly před užitím metforminu neúspěšné..

Kromě metforminu bylo k léčbě PCOS použito další léčivo ze skupiny perorálních léků snižujících hladinu cukru, troglitazon. Podle provedených studií byla jeho účinnost srovnatelná s metforminem, avšak bylo zjištěno, že troglitazon způsobuje fatální nekrózu jater a navíc má teratogenní účinek. V tomto ohledu bylo rozhodnuto upustit od užívání troglitazonu..

Ovulační induktory

Clostilbegit byl poprvé syntetizován v roce 1956 a od roku 1967 se používá k vyvolání ovulace, ačkoli byl původně vytvořen pro antikoncepci. Clostilbegit je syntetický agonista nesteroidních antagonistů estrogenu. Skládá se ze směsi trans (enklomifenu) a aktivnějších cis (ziklomifenu) izomerů v poměru asi 3 ku 2. Clostilbegit je chemicky nejasně podobný diethylstilbesterolu. Ve srovnání s estradiolem je clostilbegit schopen obsazovat estrogenové receptory po dobu několika týdnů, zatímco kapacita estradiolu je hodnocena po dobu několika hodin. Clostilbegit nemá progestogenní, kortikotropní, androgenní a antiandrogenní účinek. Dobře se vstřebává z trávicího traktu, metabolizuje se v játrech a vylučuje se hlavně střevem. Poločas klostilbegitu je 5 dní..

Po podání se clostilbegit váže na estrogenové receptory v hypotalamu, což blokuje fungování systému negativní zpětné vazby. V reakci na to hypothalamus zvyšuje frekvenci pulzů GnRH, což zvyšuje uvolňování FSH hypofýzou. Během 5denního užívání clostilbegitu se zvyšuje koncentrace FSH, LH a estradiolu v krvi. Po ukončení podávání se koncentrace estradiolu stále zvyšuje, aktivuje mechanismy negativní a pozitivní zpětné vazby a zajišťuje nástup plné ovulace..

Clostilbegit tedy nepřímo stimuluje ovulaci, aktivuje a udržuje sled událostí, které charakterizují normální fyziologický menstruační cyklus..

Na úrovni vaječníků může být clostilbegit aktivní jako agonista estrogenového receptoru, stimulující FSH zprostředkovanou expresi LH receptorů v buňkách granulózy. Kromě toho je clostilbegit, nezávisle na GRH, schopen stimulovat uvolňování gonadotropinů hypofýzou. Navíc se klostilbegit nachází v plazmě a folikulární tekutině během ovulace a lze ji zaregistrovat po dobu 1 měsíce po ukončení léčby..

Pokud je ve vztahu k hypotalamu známo, že se clostilbegit projevuje jako antagonista estrogenu, pak ve vztahu k jiným orgánům vyvolaly vícesměrné účinky clostilbegitu vlnu protichůdných úsudků o povaze jeho účinku. Rozdíl mezi indexem ovulace a počátkem těhotenství po léčbě klostilbegitem vedl k mnoha studiím, jejichž účelem bylo zjistit, zda má klostilbegit negativní vliv na dělohu a procesy nidace..

Nakonec většina vědců dospěla k závěru, že léčba clostilbegitem buď nemá antiestrogenní, negativní účinek na endometrium, cervikální hlen a procesy nidace, nebo naopak tyto vlastnosti zlepšuje. I když byly samozřejmě získány výsledky, které tvrdí, že clostilbegit snižuje hustotu žlázové složky endometria, způsobuje v něm atrofické procesy, mění kvalitu a množství hlenu děložního hrdla, než se autoři snažili vysvětlit nesoulad mezi indexem ovulace a následným nástupem těhotenství.

Clostilbegit, který má estrogenní a antiestrogenní vlastnosti, má tedy biologický účinek nejen na hypotalamus, hypofýzu a vaječníky, ale také na další orgány reprodukčního systému, zejména na endometrium, cervikální sekreci a vagínu..

Při hodnocení protichůdných výsledků výzkumu lze předpokládat, že negativní nebo pozitivní účinek clostilbegytu na výše uvedené procesy závisí na stavu ženského těla před zahájením léčby. Analýza výzkumných protokolů ukázala, že v drtivé většině případů neexistovalo žádné předběžné hodnocení „statusu receptoru“ a pravděpodobně odlišný repertoár receptorů způsoboval protichůdné účinky Clostilbegyt.

Dalším předpokladem vysvětlujícím povahu rozporů ohledně účinků clostilbegitu může být skutečnost, že věk žen, které se účastnily studií, byl odlišný, což může naznačovat odlišnou „kvalitu“ ovariálního folikulárního aparátu a stav cílových orgánů, který určuje jejich náchylnost k terapie. Kromě toho většina protokolů stanovila analýzu pouze jednoho cyklu užívání klostilbegitu v dávce 50 mg, který se obecně považuje pouze za vzorek s klostilbegitem.

Ve studii o účinku clostilbegitu na expresi faktoru podporujícího nidaci, e-kadherinu, však bylo spolehlivě zjištěno, že klostilbegit nejenže nesnižuje jeho expresi v endometriu během luteální fáze cyklu, ale dokonce ji zvyšuje..

Úspěšná indukce ovulace přípravkem Clostilbegit závisí na pečlivém výběru pacientky. Clostilbegyt je nejúčinnější u žen s normální produkcí endogenního estrogenu a normálními hladinami FSH. Těmto kritériím odpovídá dostatečně velká a heterogenní skupina nozologických forem..

Clostilbegit indukuje ovulaci s menší účinností u pacientek s anovulací způsobenou těžkou hypotalamickou nedostatečností a přestože uznávaným standardem léčby těchto pacientek jsou programy využívající GnRH, v poslední době existují režimy pro léčbu tohoto typu anovulace s použitím Clostilbegitu.

Velmi nízká pravděpodobnost indukce ovulace clostilbegitem u pacientek s ovariálním selháním. Za přítomnosti tohoto onemocnění je nejoptimálnějším způsobem těhotenství oplodnění in vitro dárcovským vejcem.

Podle různých zdrojů se účinnost clostilbegitu ve vztahu k vyvolání ovulace pohybuje od 75% do 90% a míra těhotenství od 37% do 97%. V souvislosti s přítomností skupiny takzvaných „neodpovídajících“ byla formulována výkonnostní kritéria, která umožňují s vysokou pravděpodobností předpovědět, zda bude program stimulace ovulace pomocí Clostilbegyt účinný. Za tímto účelem vyvinuli Imani a kol. Speciální stupnici hodnocení, která zohledňuje 4 primární parametry screeningu. Tabulka 4 Toto je index volných androgenů (ISA), počítaný podle vzorce: testosteron x 100 / SSG (globulin vázající steroidy); index tělesné hmotnosti (kg / m2); průměrný objem vaječníků (ml) a typ menstruační dysfunkce (oligomenorea nebo amenorea).

Parametry screeningu a odpovídající skóre pro predikci účinnosti indukce ovulace clostilbegitem (maximální skóre - 53).

Parametry screeninguBody
JE
0
2-31
3-42
4-53
5-6Pět
6-86
8-11deset
> 11čtrnáct
BMI
0
20-21,52
21.5-233
23-254
25-276
27-318
31-3512
> 35patnáct
Průměrný objem vaječníků
0
6-72
7-82
8-93
9-11Pět
11-136
13-16devět
> 16jedenáct
Typ menstruačního cyklu
Oligomenorea0
Amenorea13

K predikci účinnosti clostilbegitu ve vztahu k indukci ovulace u konkrétní pacientky je nutné provést vyšetření a získat hodnoty výše uvedených 4 screeningových parametrů. Porovnejte je s údaji v tabulce, zjistěte, kolik bodů jim odpovídá v každé skupině, a poté je sečtěte. Dále se pomocí speciálního grafu v závislosti na přijatém množství odhalí pravděpodobnost účinnosti clostilbegitu v tomto konkrétním případě.

Například pacientka má ISA = 8,7, BMI = 29,4, průměrný objem vaječníků 13 ml a menstruační poruchu typu amenorey. Celkový počet bodů je 40, což znamená, že procento rezistence na léčbu clostilbegitem bude 65%.

Kromě výše uvedených kritérií se řada autorů domnívá, že dalším charakteristickým ultrazvukovým znamením „neodpovídajících“ kromě průměrného objemu vaječníků je přítomnost mnoha malých folikulů o průměru více než 9 ml. Je však třeba poznamenat, že je nejlepší předpovědět účinnost léčby klostilbegitem se zaměřením na vícerozměrnou analýzu, protože prediktivní náklady každého konkrétního znaménka jsou malé.

Standardní schéma pro použití clostilbegitu zahrnuje jeho počáteční podání v dávce 50 mg od 5. do 9. dne spontánního nebo progestinem vyvolaného menstruačního cyklu, které se považuje pouze za test s klostilbegitem. V závislosti na předběžném posouzení typu menstruačního cyklu (zejména jeho trvání a charakteristik kolísání bazální teploty) může být první den užívání clostilbegitu posunut na začátek až na první den. Tento přístup je například ospravedlněn krátkým menstruačním cyklem..

U přibližně 50% pacientek dochází k ovulaci již v prvním cyklu přijetí, což je nejčastěji dokumentováno výskytem charakteristické dvoufázové bazální teploty. U těch, kterým se nepodařilo vyvolat ovulaci od prvního cyklu, se dávka Clostilbegitu zvyšuje na 100 mg denně po dobu stejných 5 dnů. Zde je třeba poznamenat, že účinná dávka clostilbegitu závisí na hmotnosti pacienta. Pokud tedy hmotnost přesahuje 90 kg, počáteční dávka nemusí být 50 mg, ale 100 mg, protože jsme si všimli, že tato konkrétní dávka je u tohoto typu žen nejúčinnější..

Z 50% pacientek, u kterých dávka 50 mg nevyvolala ovulaci, dochází při použití 100 mg klostilbegitu k ovulaci ve 25% případů. U těch, kterým se opět nepodařilo vyvolat ovulaci, se dávka clostilbegitu zvýšila na 150 mg. Tato dávka je maximální přípustná dávka, kterou se nedoporučuje překračovat. I po aplikaci 150 mg clostilbegitu denně však existují ženy, i když jejich procento není vysoké (asi 10% - 15%), které opět nedokáží vyvolat ovulaci, tzv. „Relativní nebo hraniční respondenti“. Těmto pacientům se doporučuje pokračovat v užívání 150 mg klostilbegitu po dobu 3 měsíců, následované snížením dávky na 100 mg a poté na 50 mg. Snížení dávky klostilbegitu je způsobeno přítomností jeho prodlouženého terapeutického účinku. Rovněž jsme zaznamenali, že indukce ovulace je pozorována i v cyklech následujících po zrušení Clostilbegitu..

Jakmile je dosaženo minimální dávky klostilbegitu, při které je dokumentována ovulace, není nutné další zvyšování dávky. Je nutné užívat minimální účinnou dávku clostilbegitu od 3 do 6 měsíců, v závislosti na tom, zda došlo k těhotenství nebo ne. V 90% případů dochází k těhotenství mezi 4 až 6 cykly užívání clostilbegitu, samozřejmě s odpovídajícím způsobem sexuální aktivity nebo inseminačních relací.

Za tímto účelem je nutné pečlivě sledovat harmonogram změn bazální teploty nebo použít jiné metody monitorování uvedené výše. U většiny žen dochází k ovulaci 5 až 12 dní po užití poslední tablety clostilbegitu. Nejlepším řešením je zajistit ultrazvukové sledování zrání folikulů od 12. dne menstruačního cyklu a pokud velikost folikulu přesáhne 20 mm, zavedení lidského choriového gonadotropinu v dávce 1 000 IU umožňuje s velkou přesností předpovědět dobu ovulace a zajistit tak včasné provedení opatření zaměřených na výskyt těhotenství.

U pacientek, u nichž standardní dávky klostilbegitu nebyly účinné, byly vyvinuty režimy adjuvantní terapie k dosažení indukce ovulace v této skupině..

Existují zprávy o zvýšení dávky clostilbegytu na 250 mg denně a o prodloužení léčby z 5 na 14 dní. Pomocí těchto schémat autoři uvádějí, že byli schopni vyvolat ovulaci u „hraničních neodpovídajících“, avšak takové použití clostilbegitu je spojeno se zvýšeným rizikem komplikací, proto je smysluplnější bojovat s rezistencí nikoli zvyšováním dávky a délky léčby, ale kombinací klostilbegitu s jinými léky.

Nejběžnější kombinací zaměřenou na zvýšení účinnosti klostilbegitu je jeho kombinace s glukokortikoidy, zejména u pacientů se zvýšenou koncentrací DHEAS v krvi. Nejčastěji se za tímto účelem dexamethason používá v dávce 0,5 mg od 5 do 12-14 dnů menstruačního cyklu, přičemž se klostilbegit užívá v dávce 50 až 150 mg, v závislosti na nástupu ovulace. Účinnost takového systému dosahuje 85%. V poslední době bylo za účelem snížení vedlejších účinků navrženo použít prednisolon místo dexamethasonu. Jak ukazují klinické studie, prednison nejen významně snižuje počet a závažnost nežádoucích účinků, ale také zlepšuje míru indukce ovulace o 38% ve srovnání se skupinou užívající pouze klostilbegit a index těhotenství o 20% ve srovnání se stejnou skupinou..

Adjuvans pro clostilbegit ve skupině hraničních nereagujících s výraznými příznaky syndromu polycystických vaječníků a zvýšené tělesné hmotnosti jsou perorální léky snižující hladinu cukru, zejména metformin. Metformin je předepisován v dávce 500 mg třikrát denně po dobu 35 dnů. Během následujících 5 dnů se metformin kombinuje s clostilbegitem v dávce 50 mg. Placebem kontrolovaná studie ukázala, že pacientky, které dostaly metformin kromě klostilbegitu, ovulovaly v 90% případů, zatímco ve skupině, která dostávala klostilbegit s placebem, byla ovulace pozorována pouze v 8% případů.

Dobré výsledky byly získány kombinací clostilbegitu s blokátory opioidních receptorů, například s naltrexonem v dávce 50 mg denně. Z 22 neodpovídajících se 19 podařilo vyvolat ovulaci, 12 z nich otěhotnělo.

Clostilbegit lze navíc kombinovat s hormony štítné žlázy, zejména u pacientů s hladinami trijodtyroninu pod 80 ng / ml. Léčba klostilbegitem je také doplněna jmenováním gonadotropinů, a to nejen během preovulačního období, ale také během celého cyklu příjmu klostilbegitu, aby bylo možné překrýt nedostatek endogenních gonadotropinů jejich ověřeným nedostatkem navzdory zavedení klostilbegitu..

Dalším originálním řešením problému rezistence na léčbu klostilbegitem je 2měsíční potlačení hypotalamo-hypofyzárně-ovariálního systému pomocí perorálních kontraceptiv, po kterém následuje opakování průběhu klostilbegitu. Výsledky takového režimu překonaly všechna očekávání. Z 38 žen, které nedokázaly vyvolat ovulaci maximální dávkou Clostilbegitu, 29 (79%) ovulovalo po užívání perorálních kontraceptiv a následném opakování léčby Clostilbegitem a 69 z 95 sledovaných cyklů mělo ovulaci (72,6%). Těhotenství se vyskytlo u 22 z 38 žen a kumulativní index těhotenství byl 58%.

Terapie poruch ovulace s použitím Clostilbegyt tedy není omezena na použití standardního režimu tohoto léku. Pečlivý výběr pacientů, další studie zaměřené na objasnění příčin anovulace a doprovodných onemocnění mohou významně zvýšit účinnost léčby klostilbegitem. Nediferencované, jinými slovy bezmyšlenkovité, jmenování clostilbegitu: všem pacientkám v řadě, v nízkých nebo naopak velmi vysokých dávkách, po dlouhou nebo velmi krátkou dobu, bez náležité kontroly nad výskytem ovulace a bez použití adjuvantních režimů - bohužel to vede k převládajícímu názoru o průměru nebo dokonce i nízká účinnost tohoto léku.

Top